HIF-1α、VEGF及TIMP與心臟瓣膜置換術后并發(fā)壓力性損傷的相關性研究

申榮華 謝靜 劉燕 李秀莉 封俊艷★

壓力性損傷是發(fā)生在皮膚或潛在皮下軟組織的局限性損傷，可表現(xiàn)為完整皮膚或開放性潰瘍，可伴有疼痛感［1］。壓力性損傷不僅會增加患者痛苦，還會使其病情加重，經濟負擔加重，嚴重者可危及生命，同時也使得護理人員工作量加大。因病情危重、活動受限及長期臥床等原因心臟瓣膜置換術后并發(fā)壓力性損傷的風險較高，是普通患者的2～3 倍［2］。缺氧誘導因子-1α（hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α）作為一種核轉錄因子，可通過調控下游多種靶基因參與機體血管生成、細胞增殖和遷移、細胞凋亡等病理生理過程。血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是一種特異性的促進血管內皮生長和血管形成的多肽類糖蛋白［3］，已被證實會在激活后的神經細胞中表達。組織金屬蛋白酶抑制劑（tissue inhibitor of matrix metalloproteinases，TIMP）是一種天然基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）抑制劑，與MMP 之間的協(xié)同作用共同維護著機體的動態(tài)平衡［4］。既往研究顯示，HIF-1α、VEGF 及TIMP 與壓力性損傷的形成密切相關［5］。故本實驗研究HIF-1α、VEGF 及TIMP 與心臟瓣膜置換術后并發(fā)壓力性損傷的相關性，以期為降低術后壓力性損傷風險、改善患者預后提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年2月至2020年1月本院ICU 收治的161 例心臟瓣膜置換術后患者作為研究對象。其中男性110 例，女性51 例，平均年齡（47.54±10.66）歲。根據(jù)是否并發(fā)壓力性損傷分為并發(fā)壓力性損傷者54（33.54%）以及未并發(fā)壓力性損傷者107（66.46%）；并發(fā)壓力性損傷者根據(jù)《美國國家壓瘡咨詢委員會2016年壓力性損傷的定義和分期解讀》［6］進行分組：1 期：患者皮膚完整，局部出現(xiàn)紅斑，指壓不變白；2 期：可見部分皮層缺失，真皮暴露；3 期：全皮層缺失，潰瘍可見皮下脂肪；4 期：患者全層皮膚及組織缺失。

納入標準：①年齡≥18 歲，性別不限；②臨床資料無缺損或丟失；③無既往心臟手術史；④未合并其他臟器惡性疾病者。排除標準：①哺乳期或妊娠期孕婦；②合并精神疾病史、癡呆病史者；③合并心腦血管、肝、腎等功能異常者；④凝血功能障礙者。

1.2 方法

檢查前叮囑患者不能進食，進行空腹檢查，抽取3 mL 外周靜脈血。VEGF 采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測，試劑盒：美國R&D 公司的VEGF 單克隆抗體酶標試劑盒。HIF-1α、TIMP 采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法檢測，試劑盒購自上海卓康生物科技有限公司。嚴格按照說明書進行操作。

1.3 觀察指標

比較并發(fā)和未并發(fā)壓力損傷患者以及不同分期壓力性損傷患者HIF-1α、VEGF、TIMP 水平表達情況及上述因子水平與壓力性損傷分期的相關性；分析HIF-1α、VEGF 及TIMP 單獨檢測和聯(lián)合檢測對術后壓力性損傷預測的敏感性、特異性和準確性。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 18.0 軟件進行統(tǒng)計分析，計量資料采用（±s）描述，采用t檢驗；不同分期壓力性損傷患者HIF-1α、VEGF、TIMP 水平比較采用方差分析；計數(shù)資料n（%）表示；相關性采用Spearman 相關性分析法，以P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 心臟瓣膜置換術后患者壓力性損傷情況

壓力性損傷分期：1 期14 例（圖1A）；2 期22 例（圖1B）；3期13例（圖1C）；4期5例（圖1D）。

2.2 兩組HIF-1α、VEGF 及TIMP 水平比較

并發(fā)壓力損傷者HIF-1α、VEGF 及TIMP 水平均顯著高于未并發(fā)壓力損傷者，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組HIF-1α、VEGF 及TIMP 水平比較（±s）Table 1 Comparison of HIF-1 α，VEGF and TIMP levels in 2 groups（±s）

表1 兩組HIF-1α、VEGF 及TIMP 水平比較（±s）Table 1 Comparison of HIF-1 α，VEGF and TIMP levels in 2 groups（±s）

組別并發(fā)組未并發(fā)組t 值P 值n 54 107 HIF-1α（ng/L）3.15±1.98 1.64±0.34 7.690 0.001 VEGF（ng/L）8.11±2.65 3.55±1.63 13.471 0.001 TIMP（μg/L）55.29±8.46 33.54±6.55 17.990 0.001

2.3 不同分期壓力性損傷患者HIF-1α、VEGF、TIMP 水平比較

不同分期壓力性損傷患者HIF-1α、VEGF 及TIMP 水平比較結果：4 期＞3 期＞2 期＞1 期，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 不同分期壓力性損傷患者HIF-1α、VEGF、TIMP水平比較（±s）Table 2 Comparison of HIF-1 α，VEGF and TIMP levels in patients with different stages of pressure injury（±s）

表2 不同分期壓力性損傷患者HIF-1α、VEGF、TIMP水平比較（±s）Table 2 Comparison of HIF-1 α，VEGF and TIMP levels in patients with different stages of pressure injury（±s）

組別1 期2 期3 期4 期F 值P 值n 14 22 13 5 HIF-1α（ng/L）1.74±0.41 1.97±0.52 2.96±1.01 3.08±1.25 8.94 0.001 VEGF（ng/L）4.41±1.05 5.13±2.64 7.15±2.66 8.29±2.93 5.44 0.003 TIMP（μg/L）35.32±5.17 37.51±5.82 52.64±6.24 54.69±7.53 31.79 0.001

2.4 HIF-1α、VEGF 及TIMP 檢測對術后壓力性損傷預測效能比較

HIF-1α、VEGF 及TIMP 聯(lián)合檢測預測術后壓力性損傷靈敏度、特異度及準確度顯著高于單一的HIF-1α、VEGF 及TIMP 檢測。見表3。

表3 HIF-1α、VEGF 及TIMP 檢測預測術后壓力性損傷靈敏度、特異度及準確度Table 34 Sensitivity，specificity and accuracy of HIF-1 α，VEGF and TIMP in predicting postoperative pressure injury

2.5 HIF-1α、VEGF 及TIMP 水平與壓力性損傷分期相關性分析

壓力性損傷分期程度與HIF-1α（r=0.564，P=0.003）、VEGF（r=0.432，P=0.024）及TIMP（r=0.506，P=0.012）水平呈明顯正相關。

3 討論

壓力性損傷是臨床重癥手術治療后較為常見的一種并發(fā)癥，也是全球醫(yī)療衛(wèi)生機構面臨的重大問題，對患者和醫(yī)護人員均可造成一定的影響，如會增加患者經濟負擔及身心痛苦，同時還會導致患者死亡風險增加［7］。既往有文獻顯示，發(fā)生壓力性損傷患者死亡率是普通患者的4 倍［8］。目前有關壓力性損傷發(fā)病機制尚未明確，而探究其發(fā)病機制，找到預防該病的靶點，是降低術后并發(fā)壓力性損傷風險的關鍵。

VEGF 又稱為血管通透因子，Chloe 等［9］研究顯示，VEGF 家族參與了多種生理病理過程，如炎癥、傷口愈合、供血及供氧不足、腫瘤生成、胚胎發(fā)育等。目前研究認為，VEGF 還可通過一個獨立機制直接保護神經細胞，屬于一種神經保護因子，不僅僅只依賴于血管再生［10］。Fan 等［11］研究報道發(fā)現(xiàn)，供血、供氧不足可誘導VEGF 的表達，進而促進新血管生成。于杰等［12］報道指出，壓力性損傷出現(xiàn)后，創(chuàng)面組織中VEGF 表達水平較正常組織呈高表達狀態(tài)。本組研究結果與上述文獻報道相符，原因可能是損傷出現(xiàn)后創(chuàng)面局部處于缺血缺氧狀態(tài)，導致VEGF 蛋白應激性升高。

HIF-1α 屬于一種轉錄因子，當組織細胞處于缺氧狀況時，各種缺氧應答基因的刺激會迅速激活HIF-1α，使其水平逐漸升高［13］。在不缺氧的情況下，HIF-1α 因降解增加和轉錄抑制處于低濃度狀態(tài)［14］。向偉等［15］研究發(fā)現(xiàn)，在急性腦梗死患者中，HIF-1α 水平越高，梗死面積越大，是影響患者預后恢復進展慢的重要原因。王曉慧等［16］分析HIF-1α在不同受壓時間點大鼠壓力性損傷局部皮膚組織中的表達及相互關系，結果提示，HIF-1α 介導的VEGF 表達減少引起組織血管生成減少可能是3 期壓力性損傷慢性難愈的重要原因之一。由此可推測，HIF-1α 水平表達過高可能是壓力性損傷發(fā)生機制的重要因素。

時紅梅等［17］研究發(fā)現(xiàn)，壓瘡形成的Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期中，TIMP 的活性會隨之降低，而壓瘡分期越高，傷口愈合會更加困難，進而推測TIMP 水平可作為壓瘡早期預防和診斷的重要因素。張亞楠等［18］研究分析TIMP-1 在各期大鼠壓力性損傷模型中的表達及意義，結果發(fā)現(xiàn)，隨著壓力性損傷程度的加深，TIMP-1 表達先上升后下降。此外本組研究還比較了HIF-1α、VEGF 及TIMP 檢測對術后壓力性損傷預測效能，結果提示三者聯(lián)合預測可信度更高。

綜上所述，HIF-1α、VEGF 及TIMP 與心臟瓣膜置換術后并發(fā)壓力性損傷具有一定相關性，HIF-1α、VEGF 及TIMP 水平越高，壓力性損傷程度越深；上述因子聯(lián)合監(jiān)測可有效預測壓力性損傷。