CD56表達與甲狀腺乳頭狀癌臨床病理特征的關系及對遠處轉移的預測價值

許超 盛以泉 葛麗衛 沈海英

甲狀腺癌是臨床常見的頭頸部惡性腫瘤，其中甲狀腺乳頭狀癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）最為常見、約占甲狀腺癌的70%～80%。PTC 具有相對懶惰的生物學特性，10年生存率在90%以上［1-2］。但是，PTC 容易早期出現頸淋巴結轉移［3］，有研究報道，淋巴結轉移是造成PTC 患者遠處轉移的重要危險因素［4］。近些年，越來越多的學者開始關注PTC患者術后遠處轉移的影響因素及預測方法，早期篩查可能發生遠處轉移的PTC 患者并進行嚴格的促甲狀腺激素（Thyroid Stimulating Hormone，TSH）抑制治療及嚴密的隨訪，進而及時發現遠處轉移并進行治療。免疫球蛋白超家族成員CD56 是新發現的PTC 標志分子，對PTC 具有一定診斷價值，該分子具有黏附分子活性、能夠促進癌細胞轉移及新生淋巴管形成，但CD56 與PTC 遠處轉移的關系尚不明確。基于此，本研究將分析CD56 表達與PTC 臨床病理特征的關系及對遠處轉移的預測價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2014年1月至2015年3月期間在本院接受手術切除的PTC 患者184 例作為PTC 組，包括男性71 例、女性113 例，年齡37～61 歲、平均（45.28±8.28）歲，另取同期在本院接受手術切除的結節性甲狀腺腫患者78 例作為對照組，其中男性31 例、女性47 例，年齡33～58 歲、平均（43.49±9.58）歲，均經術后病理診斷為結節性甲狀腺腫。兩組間一般資料的比較，無統計學意義（P＞0.05），有可比性。

入組標準：①經術后病理診斷為PTC；②臨床病理資料完整；③未發生失訪；④患者簽署知情同意書。排除標準：①既往有其他惡性腫瘤病史；②合并糖尿病、感染、自身免疫性疾病。

1.2 方法

1.2.1 CD56 表達的檢測

取PTC 組和對照組的病理切片，采用SP 免疫組化染色試劑盒（北京中杉金橋生物公司）對CD56進行染色，按照試劑盒的說明書進行操作，蘇木素復染后脫水、透明、封片，在顯微鏡下觀察染色情況。CD56 陽性染色位于細胞膜，按照染色強度計分：未染色為0 分、淡黃色為1 分、棕黃色為2 分、棕褐色為3 分；按陽性細胞染色比例計分：未染色為0 分、陽性細胞＜25%為1 分、25-50%為2 分、＞50%為3 分。兩項積分相乘，0 分為陰性、≥1 分為陽性。

1.2.2 臨床病理特征的收集

查詢PTC 組患者的病歷資料，收集以下臨床病理特征：性別、年齡、腫瘤大小、腫瘤病灶數目、TNM 分期、淋巴結轉移情況、包膜浸潤情況。

1.2.3 無轉移生存的隨訪

隨訪起始時間為手術后第一天，隨訪截止時間為2020年3月。隨訪方式包括門診復查、電話或網絡軟件回訪，隨訪內容為無轉移生存情況，確認轉移的輔助檢查依據包括放射性碘掃描、18FDG-PET 掃描、病理學活檢。

1.3 統計學方法

采用SPSS 21.0 軟件進行數據分析，計數資料以n（%）表示、采用χ2檢驗，無轉移生存的比較采用Kaplan-Meier 曲線分析，無轉移生存的影響因素采用COX回歸模型分析。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 PTC 組與對照組腫瘤組織中CD56 表達的比較

PTC 組患者PTC 組織中CD56 陽性表達24 例（13.04%）；對照組患者結節性甲狀腺腫組織中CD56 陽性表達71 例（91.03%）。PTC 組患者PTC組織的CD56 陽性率明顯低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見圖1。

2.2 不同臨床病理特征PTC 中CD56 表達的比較

CD56 的陽性率在不同年齡、性別、腫瘤大小、腫瘤病灶的PTC 比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；TNM 分期Ⅲ～Ⅳ期、有淋巴結轉移、有包膜浸潤的PTC 中CD56 陽性率低于Ⅰ～Ⅱ期、無淋巴結轉移、無包膜浸潤的PTC，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 不同臨床病理特征PTC 中CD56 表達的比較［n（%）］Table 1 Comparison of CD56 expression in PTC with different clinicopathological features［n（%）］

2.3 CD56 陽性與陰性表達患者無遠處轉移生存率的比較

經Kaplan-Meier 曲線分析，CD56陽性的PCT患者的無遠處轉移生存率明顯高于CD56陰性的甲狀腺乳頭狀癌患者，差異有統計學意義（P＜0.05）。見圖2。

2.4 PTC 患者無遠處轉移生存影響因素的單因素分析

以無遠處轉移生存為應變量，以臨床病理特征、CD56 表達為自變量進行COX 回歸分析，結果顯示：CD56 表達、腫瘤大小、腫瘤病灶、TNM 分期、淋巴結轉移、包膜侵犯是無遠處轉移生存的影響因素。見表2。

表2 PTC 患者無遠處轉移生存影響因素的COX單因素分析Table 2 Cox univariate analysis of influencing factors of distant metastasis free survival in PTC patients

2.5 PTC 患者無遠處轉移生存影響因素的多因素分析

COX 回歸分析：CD56 表達、淋巴結轉移、包膜侵犯是無遠處轉移生存的影響因素。見表3。

表3 PTC 患者無遠處轉移生存影響因素的多因素分析Table 3 Cox multivariate analysis of influencing factors of distant metastasis free survival in PTC patients

3 討論

PTC 的預后良好、10年生存率在90%以上。但是，PTC 是典型的親淋巴型惡性腫瘤，容易早期出現頸淋巴結轉移，進而增加遠期發生遠處轉移的風險［5-8］。近些年，PTC 術后遠處轉移的相關影響因素及預測手段成為了頭頸部惡性腫瘤研究的熱點。

CD56 是免疫球蛋白超家族中的一種神經細胞黏附分子，神經外胚層腫瘤、非小細胞肺癌、小細胞肺癌的相關研究發現，CD56 在神經腫瘤中表達降低［9-11］。新近國內外的多項研究發現，CD56 可以作為PTC 診斷的分子標志物，在PTC 中表達減少且用于PTC 的診斷能夠提高準確性、特異性［12-13］。本研究對PTC 組織中CD56 的檢測發現：PTC 組織中CD56 的陽性率低于結節性甲狀腺腫組織，與既往其他研究報道的PTC 中CD56 低表達的結果一致，表明CD56 低表達與PTC 的發病密切相關。

CD56 作為黏附分子，在惡性腫瘤發生發展中的作用包括抑制癌細胞遷移、侵襲以及減少新生淋巴管形成［14］。隨著癌細胞的遷移、侵襲以及新生淋巴管的形成，腫瘤的病理特征也會發生相應變化，表現為體積增大、淋巴結轉移、包膜浸潤等。本研究進一步分析不同病理特征PTC 中CD56 表達的差異可知：隨著TNM 分期增加、淋巴結轉移及包膜浸潤的發生，PTC 中CD56 的陽性率明顯減少，表明CD56 低表達與PTC 多項病理特征的惡化有關，低表達的CD56 可能通過促進癌細胞遷移、侵襲以及增加新生淋巴管形成的生物學作用來造成PTC 淋巴結轉移及包膜浸潤的發生。

CD56 低表達與PTC 病理特征的惡化有關，但對PTC 遠處轉移的預測及評估價值尚不清楚。宮頸神經內分泌癌、白血病、多發性骨髓瘤的相關研究表明，CD56 對上述惡性腫瘤的預后具有預測價值［15-18］。本研究對PTC 患者術后的遠處轉移進行了隨訪，繪制無遠處轉移生存的Kaplan-Meier 曲線結果表明CD56 表達對PTC 術后遠處轉移具有預測價值。進一步在COX 模型中分析無遠處轉移生存的影響因素可知：CD56 表達、淋巴結轉移、包膜侵犯是影響因素。淋巴結轉移、包膜侵犯影響無遠處轉移生存的結果與既往其他學者的研究結果［4，7］一致；而CD56 表達影響無遠處轉移生存的結果與本研究中Kaplan-Meier 曲線的分析結果一致，由此也進一步確認了CD56 表達對PTC 術后遠處轉移的預測價值。

綜上所述，PTC 中CD56 的表達明顯降低，低表達的CD56 不僅與TNM 分期增加、淋巴結轉移、包膜浸潤等病理特征的惡化有關，還對遠處轉移具有預測價值。