血清鈣離子、ALP及CYFRA21-1對肺癌早期骨轉移的預測價值

趙車冬 徐倩 馬婧 張鍵

肺癌是常見的惡性腫瘤疾病之一，其發病率及死亡率均居惡性腫瘤首位［1］。研究報道，約57%的患者在首診時已發生遠處轉移，其中骨轉移便是肺癌常見的遠處轉移之一，占遠處轉移的30%～40%［2］。肺癌骨轉移的發生不僅導致疼痛、病理性骨折、癱瘓等骨相關事件（skeletal-related events，SREs），嚴重影響肺癌患者生活質量，也為社會醫療帶來沉重負擔，是晚期肺癌死亡率高的重要因素之一，相關文獻報道發生骨轉移的肺癌患者中位生存期僅有6～10 個月，嚴重預后不良［3］。實驗室指標檢查則以血清腫瘤標志物為主，但部分指標在輔助診斷肺癌骨轉移時效能欠佳，如石海蓉等［4］研究報道神經元特異性烯醇化酶（neuron-specific enolase，NSE）診斷肺癌骨轉移的敏感度、特異度分別僅為46.15%、72.00%。血清鈣離子、堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）及細胞角蛋白19 片段抗原21-1（cytokeratin 19 fragment 21-1，CYFRA21-1）也是臨床相對常見的腫瘤標志物，其在肺癌骨轉移中的臨床應用報道并不罕見，但受樣本量、研究對象個體差異等多因素影響，不同報道結論也不盡相同［5-6］。肺癌早期骨轉移的實驗室指標診斷仍缺乏公認、可供臨床推廣應用的有效預測指標，本研究著重分析血清鈣離子、ALP 及CYFRA21-1 對肺癌早期骨轉移的預測價值，以期為肺癌骨轉移的臨床診治提供參考依據，具體報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

研究對象為本院腫瘤內科自2017年1月至2019年7月收治的肺癌患者。納入標準：①經病理學或細胞學、纖維支氣管鏡等確診為肺癌，并有CT 等影像學佐證，符合肺癌診斷標準［7］；②病案資料完整能滿足研究需求；③隨訪資料完整。排除標準：①合并骨代謝性疾病；②合并風濕性或骨關節炎病史；③合并原發或繼發性骨質疏松。最終納入127 例肺癌患者，其中男79 例，女48 例；年齡49～84 歲，平均（61.22±12.45）歲；腺癌44 例、鱗癌38 例、小細胞癌27 例、腺鱗癌18 例。本研究經醫院倫理委員會批準，患者及家屬簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 血清鈣離子、ALP 及CYFRA21-1 水平檢測

采集研究對象晨間空腹靜脈血（血樣本采集前未接受過肺癌及骨轉移相關治療），應用日立全自動生化分析儀檢測患者血清鈣（參考值范圍2.11～2.52 mmol/L）、血清ALP（45～125 U/L）；應用羅氏cobas e602 電化學發光全自動免疫分析系統檢測血CYFRA21-1 水平。

1.2.2 肺癌骨轉移診斷

所有患者均給予持續隨訪，按3 個月/次頻率接受腫瘤標志物及影像學輔助檢查，若經計算機斷層掃描（computedtomography，CT）或正電子發射計算機斷層掃描（positron emission tomography，PET）-CT 檢查明確有骨轉移病灶，并經CT、磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）或病理手段明確骨轉移的類型及骨轉移灶數目即可診斷為骨轉移。其中骨轉移組根據轉移程度分為單發骨轉移和多發骨轉移兩個亞組。

1.3 統計學方法

運用SPSS 19.0 軟件進行統計分析，計數資料以n（%）描述，行χ2檢驗；計量資料以（±s）描述，采用t檢驗或單因素方差分析；Logistic回歸分析獲得聯合診斷方程式及預測概率，繪制受試者工作特征（ROC）曲線分析預測價值，曲線下面積值（AUC）值的比較采用Z檢驗；P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 肺癌骨轉移發生情況比較

127 例肺癌患者骨轉移發生率為44.88%（57/127），且腺癌（65.91%，29/44）骨轉移發生率顯著高于鱗癌（42.11%，16/38）、小細胞癌（33.33%，9/27）、腺鱗癌（22.22%，4/18），差異具有統計學意義（P＜0.05），但鱗癌、小細胞癌、腺鱗癌比較差異無統計學意義（P＞0.05）。

2.2 肺癌骨轉移與肺癌無骨轉移患者血清鈣離子、ALP 及CYFRA21-1 水平比較

肺癌骨轉移患者血清鈣離子、ALP、CYFRA21-1均顯著高于肺癌無骨轉移患者，差異具有統計學意義（P＜0.05），見表1。

2.3 不同骨轉移程度的肺癌患者血清鈣離子、ALP 及CYFRA21-1 水平比較

單發骨轉移及多發骨轉移患者血清鈣離子、ALP、CYFRA21-1 均顯著高于無骨轉移患者差異具有統計學意義（P＜0.05），且多發骨轉移患者血清鈣離子、ALP、CYFRA21-1 顯著高于單發骨轉移患者，差異具有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表1 肺癌骨轉移與肺癌無骨轉移患者血清鈣離子、ALP 及CYFRA21-1 水平比較（±s）Table 1 Comparison of serum calcium ion，ALP and CYFRA21-1 levels between patients with bone metastasis from lung cancer and those without（±s）

表1 肺癌骨轉移與肺癌無骨轉移患者血清鈣離子、ALP 及CYFRA21-1 水平比較（±s）Table 1 Comparison of serum calcium ion，ALP and CYFRA21-1 levels between patients with bone metastasis from lung cancer and those without（±s）

組別肺癌骨轉移肺癌無骨轉移t 值P 值n 57 70血清鈣離子（mmol/L）2.61±0.32 2.48±0.27-2.408 0.018 ALP（U/L）107.79±42.32 78.48±40.16-3.972 0.000 CYFRA21-1（ng/mL）26.86±8.94 22.02±6.48-3.414 0.001

表2 不同骨轉移程度的肺癌患者血清鈣離子、ALP及CYFRA21-1 水平比較（±s）Table 2 Comparison of serum calcium ion，ALP and CYFRA21-1 levels in lung cancer patients with different degree of bone metastases（±s）

表2 不同骨轉移程度的肺癌患者血清鈣離子、ALP及CYFRA21-1 水平比較（±s）Table 2 Comparison of serum calcium ion，ALP and CYFRA21-1 levels in lung cancer patients with different degree of bone metastases（±s）

組別單發骨轉移多發骨轉移肺癌無骨轉移F 值P 值n 12 45 70血清鈣離子（mmol/L）2.65±0.32 2.71±0.22 2.48±0.27 11.600 0.000 ALP（U/L）96.11±36.92 118.19±44.86ab 78.48±40.16 16.936 0.000 CYFRA21-1（ng/mL）21.89±8.56 28.58±7.71 22.02±6.48 12.447 0.000

2.4 血清鈣離子、ALP 及CYFRA21-1 水平對肺癌早期骨轉移的預測價值

單一指標預測時ALP 的AUC 值最高，以＞95.23 U/L 為臨界值，其預測肺癌早期骨轉移的敏感度、特異度分別為57.89%、70.00%；Logistic回歸分析獲得血清鈣離子、ALP 及CYFRA21-1聯合診斷方程式及聯合預測概率，方程式Log（P）=-8.310+1.698*血清鈣離子+0.682*ALP+0.661*CYFRA21-1；聯合預測時AUC 值高于單一血清鈣離子、ALP 及CYFRA21-1，敏感度、特異度分別為70.18%、70.00%，見表3、表4、圖1。

3 討論

骨轉移作為肺癌嚴重預后不良的重要因素，受不同時期骨掃描設備的敏感性，當前文獻所報道的肺癌骨轉移發生率可達26%～55%［8］。許堯等［9］報道，腺癌與骨轉移相關性更顯著。分析可能因肺腺癌作為周圍型肺癌，更易向血管生長，從而轉移至全身其他部位，更易發生遠處轉移。與本研究結果一致。如何篩查高骨轉移風險的患者，并對其進行早期診治意義重大。但當前臨床預測肺癌骨早期轉移的手段仍以影像學輔助檢查及病理活檢為主，前者并不適用于定期監測，反復的影像學檢查不僅增加放射風險，也加重疾病經濟負擔；而后者則為有創性檢查，重復性差。探究更便捷經濟、可重復性強的肺癌骨轉移預測方式十分必要。

表3 血清鈣離子、ALP、CYFRA21-1 水平及其聯合對肺癌骨轉移的診斷價值Table 3 Predictive value of combination of serum calcium，ALP and CYFRA21-1 levels in bone metastases from lung cancer

表4 Logistic 回歸分析Table 4 Logistic regression analysis

研究報道，癌癥患者中高鈣血癥發生率高達10%～20%，但早期高鈣血癥癥狀輕微，極難與最潛在腫瘤或腫瘤治療相關副作用區分，其病情嚴重程度與血鈣水平及血鈣上升速度有關［10］。本研究結果與李莉等［11］的報道結論相似，其血清鈣離子可作為預測肺癌早期骨轉移的指標，但其未進一步繪制ROC 曲線明確血清鈣離子對肺癌骨轉移的預測價值。本研究結果與李磊等［12］的報道結論相似，提示單一血清鈣離子預測肺癌早期骨轉移效能欠佳。但孫樂等［13］報道，以2.47 mmol/L 為血清鈣離子預測肺癌早期骨轉移的臨界值，其預測肺癌早期骨轉移的靈敏度、特異度分別高達71.9%、89.5%。這與本研究結論存在差異，分析造成差異的主要原因可能與樣本個體差異有關，但由此也可見，血清鈣離子對肺癌骨轉移的預測價值仍有待探究。而ALP 則來源于肝臟及骨骼，是反映成骨細胞活性的敏感指標。研究指出肺癌轉移所引起的骨損害多為溶骨性，合并有骨轉移的乳腺癌及肺癌患者中，血清骨形成及骨吸收標志物均可見上升表達，當骨轉移發生引起骨受損后成骨細胞會分泌大量堿性磷酸酶以修復受損骨骼［14-15］。因此，肺癌骨轉移患者具更高的ALP 水平。曹仲年等［16］也報道，ALP 是肺腺癌全身骨顯像骨轉移的獨立危險因素之一；而車軼群等［17］報道小細胞肺癌骨轉移患者中堿性磷酸酶增高比例達42.3%。這也為ALP 用于肺癌骨轉移的預測提供了可行性。本研究結果提示ALP 用于預測肺癌早期骨轉移一定效能，但敏感度欠佳。

而CYFRA21-1 作為非器官特異性腫瘤標志物，其水平不受肺炎、支氣管等肺部疾病及年齡、性別、吸煙、妊娠等因素影響，但在肺癌患者中具有明顯高表達現象。吳瓊等［18］以2.23 μg/L 為CYFRA21-1 臨界值，其預測肺癌骨轉移的靈敏度高達85.70%，但特異度僅為45.85%。本研究結果顯示單一血清鈣離子、ALP 及CYFRA21-1 預測肺癌骨轉移效能欠佳。因此進一步應用Logistic 回歸分析獲得聯合預測方程式及預測概率，結果顯示聯合預測具良好的敏感度及特異性。

綜上所述，血清鈣離子、ALP 或CYFRA21-1 可作為肺癌早期骨轉移的預測因子，且單一指標作為預測因子時一般出生ALP 預測效能最佳，但敏感度尚有欠缺；三者聯合預測可進一步優化預測效能，臨床可將血清鈣離子、ALP 或CYFRA21-1作為常規隨訪項目，對聯合預測高風險群體加強隨訪，為肺癌早期骨轉移的診斷提供參考。