膿毒癥患者Th1/Th2細胞失衡與疾病嚴重程度、肺損傷的關系

陳麗君 王佳 張文靜

膿毒癥是人體對感染反應失調導致的器官功能障礙綜合征，主要表現為寒戰、高熱（或低溫）、心慌、氣促、精神狀態改變等癥狀，疾病可進展惡化為嚴重膿毒癥和膿毒癥休克，可導致心、肝、肺、腎等多器官功能不全及循環障礙，病死率高［1］。目前全球每年膿毒癥患者人數大約超過1 900 萬，有超過600 萬死亡，病死率超過1/4，存活患者也約300 萬存在認知功能障礙，嚴重影響患者的生命健康和生活質量［2］。有研究表明，各種病毒或細菌的感染導致的免疫功能失衡和免疫系統紊亂在膿毒癥發生發展進程中起著關鍵作用［3］。輔助型T 細胞（Th 細胞）在人體發揮免疫功能過程中充當重要角色，主要分為Th1 細胞群和Th2 細胞群，Th1/Th2 細胞失衡與機體免疫炎癥反應密切相關［4］。在上述研究背景下，本研究探討膿毒癥患者Th1/Th2 細胞失衡與疾病嚴重程度、肺損傷的關系，現報道如下。

1 材料與方法

1.1 一般資料

將2017年10月至2019年10月于本院ICU 接受治療的膿毒癥患者62 例作為研究對象，納入標準：均符合膿毒癥的相關診斷標準［5］。排除標準：合并惡性腫瘤者；合并糖尿病等嚴重代謝性疾病者；合并免疫功能不全者；合并肺部疾病及肺部損傷者；合并器官移植者；不配合本項研究者。根據治療28 d 后臨床結局的不同分為死亡組（20 例）和生存組（42 例）。死亡組男性12 例，女性8 例；年齡60～78 歲，平均（68.40±2.73）歲；入ICU 治療前1 d Th1 細胞含量（%）：（15.35±8.78）；Th2 細胞含量（%）：（1.63±0.85）；Th1/Th2：（11.92±9.01）。生存組男性23 例，女性19 例；年齡61～79 歲，平均（68.58±2.76）歲；入ICU 治療前1 d Th1 細胞含量（%）：15.46±8.35；Th2 細胞含量（%）：1.57±0.88；Th1/Th2：（11.85±9.08）。再根據膿毒癥患者是否合并肺損傷分別肺損傷組（24 例）和非肺損傷組（38例），肺損傷診斷標準參照相關文獻［6］。肺損傷組男性10 例，女性14 例；年齡59～76 歲，平均（67.38±2.63）歲；非肺損傷組男性17 例，女性21 例；年齡59～78 歲，平均（68.12±2.75）歲；兩組一般資料比較差異無統計學意義（P＞0.05）。本研究經本院醫學倫理委員會批準，患者及其家屬簽署知情同意書。

1.2 檢查方法與指標

分別于入ICU 治療前1 d，入ICU 治療后1、7、14 d 取患者外周靜脈血標本，采用流式細胞儀（BD，FACSCalibur）檢測所有患者外周靜脈血中Th1 細胞（IFN-γ+CD3+CD4+T 淋巴細胞）及Th2 細胞（IL-4+CD3+CD4+T 淋巴細胞）的含量，并計算Th1/Th2 值。分析比較死亡組與生存組、肺損傷組和非肺損傷組Th1、Th2 細胞含量及Th1/Th2 值。

1.3 統計學方法

用SPSS 18.0 軟件進行統計分析，計量資料以（±s）的方式表示，采用t檢驗。計數資料已n（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2 組治療后1、7、14 d Th1、Th2 細胞含量比較

治療后1、7、14 d，生存組Th1 細胞含量均明顯高于死亡組，差異具有統計學意義（P＜0.05）。治療后1 d，死亡組Th2 細胞含量高于生存組，治療后7、14 d，生存組Th2 細胞含量均高于死亡組，差異有無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

2.2 生存組與死亡組治療后1、7、14 d Th1/Th2 值比較

治療后1、7、14 d，生存組Th1/Th2 值均明顯高于死亡組，差異具有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

2.4 治療后14 d 內肺損傷組與非肺損傷組Th1、Th2 細胞含量及Th1/Th2 值的平均水平比較

肺損傷組Th1 細胞含量及Th1/Th2 值均明顯高于非肺損傷組，差異具有統計學意義（P＜0.05），而Th2 細胞含量與非肺損傷組比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表3。

表1 生存組與死亡組治療后1、7、14 d Th1、Th2 細胞含量比較（±s）Table 1 Comparison of Th1、Th2 cell content between survival group and death group at 1，7 and 14 d after treatment（±s）

表1 生存組與死亡組治療后1、7、14 d Th1、Th2 細胞含量比較（±s）Table 1 Comparison of Th1、Th2 cell content between survival group and death group at 1，7 and 14 d after treatment（±s）

組別生存組死亡組t 值P 值n Th1 細胞含量（%）Th2 細胞含量（%）42 20 1 d 17.18±5.72 12.86±5.21 2.858 0.006 7 d 20.23±6.61 13.54±6.12 3.813 0.000 14 d 22.89±8.72 15.48±5.26 4.917 0.000 1 d 1.72±0.83 1.95±0.86 1.008 0.317 7 d 2.12±0.76 2.05±0.66 0.353 0.725 14 d 2.08±0.81 1.98±0.69 0.476 0.636

表2 生存組與死亡組治療后1、7、14 d Th1/Th2 值比較（±s）Table 2 Comparison of Th1/Th2 cell content between survival group and death group at 1，7 and 14 d after treatment（±s）

表2 生存組與死亡組治療后1、7、14 d Th1/Th2 值比較（±s）Table 2 Comparison of Th1/Th2 cell content between survival group and death group at 1，7 and 14 d after treatment（±s）

組別生存組死亡組t 值P 值n Th1/Th2 值42 20 1 d 16.92±9.05 11.95±8.72 2.045 0.045 7 d 16.12±6.56 10.17±6.48 3.351 0.001 14 d 13.49±6.18 9.76±6.33 2.205 0.031

表3 治療后14 d 內肺損傷組與非肺損傷組Th1、Th2細胞含量及Th1/Th2 值的平均水平比較（±s）Table 3 Comparison of Th1 and Th2 cell contents and Th1/Th2 values between lung injury group and non-lung injury group（±s）

表3 治療后14 d 內肺損傷組與非肺損傷組Th1、Th2細胞含量及Th1/Th2 值的平均水平比較（±s）Table 3 Comparison of Th1 and Th2 cell contents and Th1/Th2 values between lung injury group and non-lung injury group（±s）

組別肺損傷組非肺損傷組t 值P 值n 24 38 Th1 細胞含量（%）18.79±9.26 12.45±8.63 2.739 0.008 Th2 細胞含量（%）2.05±0.34 1.98±0.46 0.642 0.523 Th1/Th2 值11.27±7.39 6.85±5.21 2.762 0.007

3 討論

膿毒癥的病理機制為各種感染因素導致機體免疫炎癥反應，疾病不斷進展從而引起全身炎癥反應綜合征，可累及機體多種重要臟器，其極高的致死致殘率已成為學界共識［7］。有研究表明，在膿毒癥的疾病進展中，除外界感染的病原體及其分泌的有害物質外，機體免疫功能的失衡可能也是導致該病迅速惡化進展的關鍵因素［8］。Th1、Th2細胞是人體重要的輔助型T 細胞，在機體發揮體液免疫和細胞免疫過程轉中都直接或間接地起著重要作用，Th1/Th2 值的失衡更是可能通過破壞機體細胞炎癥因子的平衡而導致膿毒癥患者機體炎癥級聯反應的發生，使得病情迅速惡化［9］。現為探討膿毒癥患者Th1/Th2 細胞失衡與疾病嚴重程度、肺損傷的關系，特做此研究。

本研究結果表明膿毒癥患者Th1/Th2 值的降低預示著其疾病嚴重程度的加大，預后不良。究其原因，可能是Th1、Th2 細胞作為輔助型免疫細胞可改變機體免疫功能的狀態，同時Th1/Th2 值的變化也能反映機體細胞免疫功能狀態的變化，Th1/Th2 值的升高預示著機體免疫功能較佳，預后較好［10］。研究發現，腸粘膜屏障的破壞是膿毒癥早期得以迅速進展的關鍵因素，腸粘膜屏障的破壞可導致大量腸源性內毒素通過腸部淋巴管道迅速擴散至全身，導致全身的毒性反應［11］。正常情況下，內毒素抗原可被淋巴結內的抗原呈遞細胞識別，從而激活機體免疫系統，活化巨噬細胞功能，最終被巨噬細胞吞噬。若機體免疫抑制狀態下，內毒素抗原便不會被機體免疫系統呈遞識別，甚至繞過機體淋巴系統，直接進入體循環，形成免疫逃逸現象，使得病情不受控制，迅速惡化［12］。Th1、Th2 細胞是人體重要的免疫細胞，可較敏感地反應機體的免疫狀態，Th1/Th2 值升高則預示免疫功能趨好，預后較好，反之，Th1/Th2 值降低則預示存在一定程度的免疫功能抑制，預后較差。另外，研究表明，Th1 細胞本身就具有分泌白介素6（interleukin-6，IL-6）、白介素8（interleukin-8，IL-8）、白介素10（interleukin-10，IL-10）IL-10、腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等促炎因子的功能，能增強機體的抗感染能力［13］，從而減輕膿毒癥患者的疾病嚴重程度。

本研究結果提示膿毒癥合并肺損傷患者促炎Th1 細胞增高，Th1/Th2 平衡向Th1 方向漂移。探究其機制，可能是因為膿毒癥患者合并肺損傷的主要病理機制是患者機體因外界感染而產生的大量內毒素經循環系統侵入肺部，刺激促炎因子的分泌與合成，造成炎癥反應，導致急性肺損傷［14］，而Th1 細胞主要分泌干擾素-γ（interferon-γ，IFN-γ）等促炎因子，IFN-γ 又能活化巨噬細胞分泌TNF-α，從而造成急性肺損傷，Th2 細胞則主要分泌白介素4（interleukin-4，IL-4）等抗炎因子，能緩解急性肺損傷，因此膿毒癥合并肺損傷患者的Th1 細胞含量更高，Th1/Th2 值也更高［15-16］。

綜上所述，Th1/Th2 值的降低預示著疾病嚴重程度的加大，預后不良，同時膿毒癥合并肺損傷患者促炎Th1 細胞增高，Th1/Th2 平衡向Th1 方向漂移。