子癇前期患者血清VEGF、IL-18、MCP-1水平及與血液流變學(xué)指標(biāo)關(guān)系

王娜 王英 萬里新 吳佩蔚 蘭嵐 姚利 張小環(huán) 李松

妊娠期高血壓是妊娠期特有疾病，在國外發(fā)病率為8%～13%，而在我國發(fā)病率為9.5%～10.5%［1］。該疾病嚴(yán)重影響母嬰健康，是孕產(chǎn)婦和圍生兒發(fā)病率及死亡率的主要原因。子癇前期（pre-eclampsia，PE）是產(chǎn)科常見疾病之一，以孕期出血高血壓、尿蛋白為主要特征，伴隨全身血流動(dòng)力學(xué)的變化。PE 可分為輕度PE 和重度PE，如輕度PE 不及時(shí)治療，可發(fā)展為重度PE，造成胎兒受限、腦血管意外、凝血功能障礙及末梢器官受累等一系列嚴(yán)重后果，可直接危及孕婦、胎兒生命危險(xiǎn)［2］。目前臨床對于PE 發(fā)病機(jī)制尚未明確，但作為檢測胎兒安危的血液流變學(xué)指標(biāo)越來越受到臨床重視。相關(guān)文獻(xiàn)顯示，PE 的發(fā)病機(jī)制與分子免疫及血液流變學(xué)指標(biāo)存在一定聯(lián)系［3］。PE 患者發(fā)病過程中，血管壁存在炎癥反應(yīng)，白細(xì)胞介素18（interleukin 18，IL-18）作為重要炎性細(xì)胞因子可反映炎癥危重程度［4］。血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是目前臨床上公認(rèn)反應(yīng)血管損傷較好的指標(biāo)，其水平變化對PE 患者的疾病進(jìn)展具有重要意義。而單核細(xì)胞趨化蛋白-1（monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1）是現(xiàn)階段臨床新發(fā)現(xiàn)的產(chǎn)科危險(xiǎn)因素，可對多種細(xì)胞具有強(qiáng)烈趨化作用［5］。因此，本研究將分析PE 患者患者血清VEGF、IL-18、MCP-1 水平及與血液流變學(xué)指標(biāo)關(guān)系，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年2月至2020年2月本院收治的118 例子癇前期患者，根據(jù)患者嚴(yán)重程度分為PE輕度組（n=63）及PE 重度組（n=55）。其中，輕度PE 的診斷標(biāo)準(zhǔn)為：孕20 周后出現(xiàn)血壓≥140/90 mmHg、尿蛋白≥300 mg/24 h 或陽性，同時(shí)還伴有上腹部不適、頭疼等癥狀；重度PE 的診斷標(biāo)準(zhǔn)為：孕20 周后出現(xiàn)血壓≥160/110 mmHg、尿蛋白≥2.0/24 h 或強(qiáng)陽性、血肌酐升高、血小板減少等癥狀［6］。另選60 例同時(shí)間段進(jìn)行檢查的正常妊娠孕婦作為對照組。各組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。

表1 3 組患者一般資料情況比較（±s）Table 1 Comparison of general information of 3 groups of patients（±s）

表1 3 組患者一般資料情況比較（±s）Table 1 Comparison of general information of 3 groups of patients（±s）

組別PE 輕度組PE 重度組對照組F 值P 值n 63 55 60--年齡（歲）27.19±5.32 27.56±5.47 27.89±5.75 0.25 0.780孕周（周）34.15±3.79 34.75±3.42 34.52±3.73 0.41 0.666 BMI（kg/m2）24.22±3.17 24.51±3.03 24.14±3.19 0.22 0.803

納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者符合《中國實(shí)用婦科與產(chǎn)科雜志》［6］的診斷標(biāo)準(zhǔn)，確診為PE；②所有患者均為單胎妊娠；③所有患者無吸煙、飲酒等不良嗜好。④所有患者及家屬均已簽署知情同意書；排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在嚴(yán)重心、肝、腎功能不全患者或合并其他惡性腫瘤、嚴(yán)重并發(fā)癥患者；②存在代謝紊亂或血液、免疫系統(tǒng)疾病患者；③存在意識(shí)障礙或精神疾病無法配合者；④臨床資料不完整患者。

1.2 方法

1.2.1 VEGF、IL-18、MCP-1 水平檢測

所有研究對象均在清晨空腹靜脈抽血5 mL，予以離心處理5 min 后（轉(zhuǎn)速3 500 rpm/min），留取上層血清，放置于零下80℃恒溫箱中冷藏待檢。使用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清中VEGF、IL-18、MCP-1，試劑由紅蘇州艾萊薩生物科技有限公司提供，整個(gè)過程嚴(yán)格按照試劑配套說明書進(jìn)行，由專業(yè)人員操作。

1.2.2 血液流變學(xué)指標(biāo)檢測

檢測指標(biāo)包括花生四烯酸誘導(dǎo)的血小板最大聚集率（arachidonic acid，AA）、紅細(xì)胞壓積（hematocrit，HCT）、D-二聚體（D-Dimer，D-D）。其中，AA 予以比濁法檢測，儀器為美國Sigma 公司的SC-2000 型號4 通道血小板聚集儀；HCT 采用北京賽科希德科德科科技發(fā)展有限公司提供的Vintrobe 壓積管測定紅細(xì)胞沉降率，以3 000 r/min 離心30 min，記錄紅細(xì)胞壓積值；D-D 予以免疫比濁法檢測，儀器為深圳市國賽生物技術(shù)有限公司的Neth-star 蛋白分析儀。

1.3 觀察指標(biāo)

對比各組受試者血清VEGF、IL-18、MCP-1 水平表達(dá)情況以及血液流變學(xué)指標(biāo)，分析血清VEGF、IL-18、MCP-1 水平與血液流變學(xué)指標(biāo)相關(guān)性。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 18.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料采用（±s）描述，多組間比較采用F檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用n（%）表示，并采用χ2檢驗(yàn)；相關(guān)性分析運(yùn)用Spearman 相關(guān)進(jìn)行分析。以P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3 組血清VEGF、IL-18、MCP-1 水平表達(dá)情況

3 組血清VEGF、IL-18、MCP-1 水平比較：PE重度組＞PE 輕度組＞對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

2.2 不同人群血液流變學(xué)指標(biāo)情

3 組人群AA（%）、HCT（%）、D-D（μg/mL）水平比較：PE 重度組＞PE 輕度組＞對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表2 3 組血清VEGF、IL-18、MCP-1 水平表達(dá)情況（±s）Table 2 Expression of serum VEGF，IL-18 and MCP-1 in the 3 groups（±s）

表2 3 組血清VEGF、IL-18、MCP-1 水平表達(dá)情況（±s）Table 2 Expression of serum VEGF，IL-18 and MCP-1 in the 3 groups（±s）

組別PE 輕度組PE 重度組對照組F 值P 值n 63 55 60 VEGF（ng/L）126.45±29.41 162.05±50.24 39.16±8.41 210.28 0.000 IL-18（pg/ml）167.16±20.75 194.05±17.42 103.15±27.01 258.33 0.000 MCP-1（pg/mL）267.05±37.56 422.04±53.01 140.26±20.46 756.28 0.000

表3 不同人群血液流變學(xué)指標(biāo)（±s）Table 3 Hemorheology indexes of different population（±s）

表3 不同人群血液流變學(xué)指標(biāo)（±s）Table 3 Hemorheology indexes of different population（±s）

組別PE 輕度組PE 重度組對照組F 值P 值n 63 55 60 AA（%）57.06±7.05 73.47±8.48 30.81±6.01 515.76 0.000 HCT（%）0.35±0.03 0.38±0.05 0.30±0.01 84.19 0.000 D-D（μg/mL）1.21±0.26 1.98±0.21 0.53±0.11 724.59 0.000

2.3 分析PE 患者VEGF、IL-18、MCP-1 水平及與血液流變學(xué)指標(biāo)相關(guān)性

相關(guān)性分析顯示AA、HCT、D-D、VECG、IL-18、MCP-1 之間均為正相關(guān)（P＜0.05），見表4。

3 討論

據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，子癇的發(fā)生率為1/200，我國每年因子癇死亡人數(shù)約5 萬人［7］。PE 作為子癇嚴(yán)重并發(fā)癥之一，也是導(dǎo)致孕產(chǎn)婦及圍產(chǎn)兒死亡的主要原因之一［8］。PE 常合并腎功能損壞及眼底病變，易發(fā)生腦溢血，患者在發(fā)病前常有頭痛、眩暈、視力障礙、運(yùn)動(dòng)或感覺障礙等前驅(qū)癥狀［9］。一旦發(fā)生腦溢血?jiǎng)t在癥狀加劇后迅速轉(zhuǎn)入昏迷，出現(xiàn)呼吸深沉、血壓升高、對光反射消失及偏癱等神經(jīng)功能障礙及病理反射，嚴(yán)重危害患者生命安危［10］。

表4 PE 患者VEGF、IL-18、MCP-1 水平及與血液流變學(xué)指標(biāo)相關(guān)性Table 4 Levels of VEGF，IL-18 and MCP-1 in PE patients and their correlation with hemorheology indexes

相關(guān)研究表示，正常胎兒胎盤血管建立與孕早期血管生成及抗血管生成緊密相關(guān)；而PE 患者由于胎盤內(nèi)血管重鑄，導(dǎo)致胎盤功能不良，引起腎小球血管內(nèi)皮受損，內(nèi)皮細(xì)胞間隙增大［11］。VEGF是由內(nèi)管內(nèi)皮細(xì)胞分泌，在正常狀態(tài)下呈低表達(dá)或無表達(dá)狀態(tài)，是目前臨床上公認(rèn)反應(yīng)血管損傷較好的指標(biāo)。相關(guān)研究顯示卵巢癌及乳腺癌等多種疾病中VEGF 表達(dá)升高［12］。近年來研究發(fā)現(xiàn)IL-18 參與妊娠發(fā)生發(fā)展過程，在早期時(shí)可影響胎盤生成，而在中晚期妊娠階段不同表達(dá)情況可影響妊娠結(jié)果，如流產(chǎn)、早產(chǎn)及其他產(chǎn)科合并癥等［13］。相關(guān)國外研究在妊娠并發(fā)癥調(diào)查分析中顯示，在復(fù)發(fā)性流產(chǎn)、急性脂肪肝、胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩等情況時(shí)IL-18 較正常妊娠時(shí)水平顯著上升，提出了妊娠早期母體血清IL-18 水平表達(dá)可作為預(yù)測妊娠結(jié)局的觀點(diǎn)［14］。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)早產(chǎn)孕婦IL-18 水平較足月孕婦濃度高［15］。陳自力［16］研究發(fā)現(xiàn)PE 患者血清及胎盤組織中IL-18 水平顯著升高，且認(rèn)為輕度PE 與重度PE 之間比較具有明顯差異。這與本研究結(jié)果一致。在本研究結(jié)果說明炎癥參與PE疾病進(jìn)展過程，其水平表達(dá)具有重要作用。

PE 其病理發(fā)生機(jī)制一方面與血管通透性升高，血液粘稠，使紅細(xì)胞壓積上升有關(guān)，另一方面與血小板活性提升，引起聚集，激活Ⅻ因子釋放大量血小板因子使凝血加速有關(guān)［17］。相關(guān)文獻(xiàn)顯示，PE 患者血液濃度高，胎盤血管、臍動(dòng)脈收縮因子增加，舒張因子減少，導(dǎo)致胎兒臍動(dòng)脈血流阻力增高［18］。本研究結(jié)果進(jìn)一步說明血液流變學(xué)指標(biāo)上升可促進(jìn)PE 患者病情加劇，其指標(biāo)變化對病情嚴(yán)重程度具有重要意義。同時(shí)，本研究結(jié)果提示VEGF、IL-18、MCP-1 與血液流變學(xué)指標(biāo)可作為PE患者病情嚴(yán)重程度的重要參考依據(jù)。

綜上所述，子癇前期患者隨著病情進(jìn)展，血清VEGF、IL-18、MCP-1水平上升，VEGF、IL-18、MCP-1與血液流變學(xué)指標(biāo)為正相關(guān)性，可作為子癇前期患者病情判斷的預(yù)測指標(biāo)。