腫瘤壞死因子-α基因多態性與首發抑郁癥及舍曲林療效的關聯研究

劉玉芝 寇海燕

[摘要]目的 探討腫瘤壞死因子-α（TNF-α）基因多態性與首發抑郁癥及舍曲林療效之間的相關性。方法 選取2011年6月～2018年6月于濱州市優撫醫院住院及門診就診的265例首發抑郁癥患者作為病例組，另選取同期380名濱州市及周圍市縣的健康獻血者作為對照組。采用聚合酶鏈反應-限制性片段長度多態性分析方法檢測首發抑郁癥患者、健康對照者各個多態性位點的基因型。采用SHEsis在線軟件對TNF-α -G238A（rs361525）、-G308A（rs1800629）、-C857T（rs1799724）、-C863A（rs1800630）進行統計學分析。265例首發抑郁癥患者使用舍曲林治療8周后，以漢密爾頓抑郁量表（HAMD）評定療效。結果 病例組與對照組的rs1800629在基因型和等位基因頻率分布比較，差異均有統計學意義（P<0.05），Bonferroni校正后，基因型頻率分布比較差異仍有統計學意義（P<0.05）。而病例組與對照組的rs361525、rs1800630、rs1799724在基因型和等位基因頻率分布比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。病例組和對照組的單倍型頻率分布比較，差異無統計學意義（P>0.05）。舍曲林治療8周后，采用χ2檢驗分析首發抑郁癥患者TNF-α基因4個SNPS多態性位點的等位基因和基因型頻率分布與舍曲林療效的關系，結果顯示，有效組與無效組的rs1800629在基因型頻率分布比較，差異無統計學意義（P>0.05），而等位基因頻率分布比較，差異有統計學意義（P<0.05）;Bonferroni校正后，等位基因頻率分布比較，差異無統計學意義（P>0.05）。有效組與無效組的rs361525在基因型和等位基因頻率分布比較，差異均有統計學意義（P<0.05）;Bonferroni校正后，rs361525在基因型和等位基因頻率分布比較，差異均有統計學意義（P<0.01）。有效組與無效組的rs1800630、rs1799724在基因型和等位基因頻率分布比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。有效組和無效組的單倍型頻率分布比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。結論 TNF-α基因rs1800629多態性可能與首發抑郁癥的易感性有關，rs361525多態性可能與舍曲林的療效有關。

[關鍵詞]首發抑郁癥;腫瘤壞死因子-α;舍曲林;單核苷酸多態性

[中圖分類號] R749? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1674-4721（2020）9（b）-0017-07

Research of tumor necrosis factor-α gene polymorphisms associated with first-episode depression and the efficacy of Sertraline

LIU Yu-zhi? ?KOU Hai-yan

Department of Psychiatry， Binzhou Youfu Hospital， Shandong Province， Binzhou? ?256612， China

[Abstract] Objective To investigate the association between tumor necrosis factor-α （TNF-α） gene polymorphism with first-episode depression and efficacy of Sertraline. Methods A total of 265 inpatients and out-patients with first-episode depression diagnosed and treated in Binzhou Youfu Hospital from June 2011 to June 2018 were selected as the case group. In addition， 380 healthy blood donors from Binzhou City and surrounding counties were selected as the control group. Each genotype polymorphism loci of patients with first-episode depression and healthy subjects was analyzed by the polymerase chain reaction-restriction fragment length polymorphism. SHEsis online software was used to analyze the differences in genotype distribution and allele distribution of TNF-α -G238A （rs361525）、-G308A （rs 1800629）、-C857T （rs1799724）、-C863A （rs1800630）. Curative effect of 265 patients with first-episode depression treated with Sertraline after eight weeks was evaluated with Hamilton rating scale for depression （HAMD）. Results Significant difference was shown in frequency distribution of genotypes and alleles of TNF-α gene rs1800629 between case group and control group （P<0.05）; after Bonferroni correction， difference in frequency distribution of genotype was still significant （P<0.05）. There was no significant difference in the frequency distribution of genotypes and alleles of rs361525 and rs1799724， rs1800630 between two groups （P>0.05）. There was no significant difference in frequency of haploid type between case group and control group （P>0.05）. After 8 weeks of Sertraline treatment， the chi-square test was used to analyze the relationship between the frequency distribution of alleles and genotypes of the 4 SNPS polymorphisms of TNF-α gene and the efficacy of Sertraline in patients with first-episode depression， the results showed that there was no significant difference in frequency distribution of genotype in rs1800629 between effective group and ineffective group （P>0.05）; significant difference was shown in frequency distribution of allele in rs1800629 between two groups （P<0.05）. After Bonferroni correction， no significant difference was shown in frequency distribution of allele in rs1800629 between effective group and ineffective group （P>0.05）. Significant difference was shown in frequency distribution of genotypes and alleles of TNF-α gene rs361525 between effective group and ineffective group （P<0.05）， after Bonferroni correction， difference in frequency distribution of genotypes and alleles in rs361525 was still significant （P<0.01）. There was no statistically significant difference in genotype and allele frequency distribution of rs1800630 and rs1799724 between the effective group and the ineffective group （P>0.05）. There was no significant difference in frequency of haploid type between effective group and ineffective group （P>0.05）. Conclusion TNF-α gene rs1800629 polymorphism may be associated with the susceptibility of first-episode depression， rs361525 polymorphism may be associated with the efficacy of Sertraline.

[Key words] First-episode depression; Tumor necrosis factor-α; Sertraline; Single-nucleotide polymorphism

抑郁癥是一種常見的、危害極大的慢性精神疾病，至今抑郁癥的具體病因及發病機制尚不明確。一些研究發現免疫系統與抑郁癥發病有關[1-2]，抑郁癥患者普遍存在免疫激活[3-4]。腫瘤壞死因子-α（TNF-α）作為一種重要的促炎癥細胞因子，與免疫激活密切相關，直接和間接參與炎癥過程。研究發現，抑郁癥患者血清TNF-α濃度異常[5-6]，但研究結果有差異[7-8]。差異不僅有外在原因，遺傳因素也不容忽視[9]。人的TNF-α基因長約2.76 kb，定位于第6對染色體（6p21.1-21.3）HLAш區。也有研究發現TNF-α基因啟動區的基因多態性影響TNF-α基因表達[10]。TNF-α基因-238位點在啟動子區與DNA-結合蛋白相結合的調節盒內，該位點等位基因的多態性影響啟動子的活性[11]。-857和-863位點在十聚體蛋白（OCTl）和核因子（NF-κB）的結合序列中，SNP影響轉錄效率[12]。TNF-α的表達受相關基因多態性的調控，-308G/A作為TNF-α基因第一內含子，與TNF-α轉錄水平調節相關[13]。國內外就TNF-α基因多態性與抑郁癥的相關性進行了相關研究，研究結果不盡一致[14-15]。關于TNF-α基因多態性與抗抑郁藥物的研究則更是鮮有報道。本研究選取以上4個影響TNF-α表達的位點，旨在進一步明確TNF-α基因多態性在抑郁癥發病機制中的潛在作用，在臨床領域探討TNF-α基因多態性和抗抑郁癥藥物的關聯，現報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2011年6月～2018年6月于濱州市優撫醫院住院及門診就診的265例首發抑郁癥患者作為病例組。納入標準：漢族，年齡18～60歲;均符合國際疾病分類第10次修訂本（International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems，10th Revision，ICD-10）[16]抑郁癥診斷標準，漢密爾頓抑郁量表（Hamilton rating scale for depression，HAMD）17項評分≥18分;初次發病的抑郁癥患者。排除標準：酒精成癮及藥物濫用者;患有雙相情感障礙等常見精神疾病;罹患嚴重軀體疾病者，實驗室檢查（肝功、血常規、腎功等）和心電圖明顯異常者;妊娠、哺乳婦女及月經期女性;半年內服用過免疫抑制劑及免疫增強劑，半月內服用過精神藥物或解熱鎮痛藥者;半月內有急性感染、創傷、炎癥、發 熱、過敏者;半月內有接受過電抽搐治療、睡眠剝奪治療者。另選取同期380名濱州市及周圍市縣的健康獻血者作為對照組。排除標準：①有重大軀體疾病、內分泌疾病;②有各種免疫性感染性疾病;③有精神疾病或精神疾病家族史;④有藥物過敏史，藥物和酒精濫用者。病例組中，男137例，女128例;年齡21～53歲，平均（37.3±6.5）歲;病程（7.6±3.5）年。對照組中，男221名，女159名;年齡22～57歲，平均（41.1±5.3）歲。兩組的性別、年齡等一般資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。本研究獲得我院醫學倫理委員會同意，全部參加者均簽署了知情同意書。

1.2方法

1.2.1臨床治療? 采用臨床自然入組法，病例組入組后給予舍曲林片（浙江華海藥業股份有限公司，國藥準字 H20080141，產品批號：023B19009）單一藥物治療，觀察8周。舍曲林起始劑量為25 mg/d，最大劑量150～200 mg/d，根據個體治療反應于2周內達到100 mg/d或患者出現癥狀改善的劑量。不合并使用其他抗抑郁藥物;可使用苯二氮?類藥物，但不得連續使用超過7 d。

1.2.2血標本采集及基因分型? 取病例組及對照組所有研究對象外周血10 ml（EDTA抗凝），按常規酚-氯仿法抽提研究對象外周血白細胞DNA。采用聚合酶鏈式反應-限制性片段長度多態性（PCR-RFLP）擴增DNA目的片段。

PCR擴增采用10 μl反應體系：基因組DNA 2 μl，2×PCR緩沖液5 μl，15 mmol/L MgCl2 20.5 μl，上下游引物各0.25 μl，Tag酶0.5 μl（北京天根）。采用PCR-RFLP技術檢測TNF-α 4個位點[-G238A（rs361525）、-G308A（rs1800629）、-C857T（rs1799724）、-C863A（rs1800630）]。TNF-α基因-308G/A、-857C/T和-1031T/C位點的引物均參照文獻[17]。所有位點的引物、產物長度、PCR反應退火溫度和酶切片段見表1。

PCR反應條件：95℃預變性5 min;30個循環（95℃變性30 s，一定的退火溫度35 s，72℃延伸40 s）;72℃延伸10 min，最后4℃保存。

5 μl酶切反應體系：PCR產物3 μl，限制性內切酶5 U，后加無菌雙蒸水補齊。37℃溫育過夜，酶切產物用3.0%瓊脂糖凝膠（含溴化乙錠）電泳分離，經凝膠成像儀系統處理后進行基因型判讀。隨機抽取30例樣本使用基因測序法對結果進行驗證，一致率達98.5%以上。

1.3評價標準

兩名評分者不參與實驗設計。對評分者進行統一量表培訓及一致性檢驗，Kappa值為0.96。分別于治療前及治療第8周末采用HAMD評估。療效評定標準以HAMD總分減分率判定臨床療效，分為痊愈、顯著進步、進步和無效。痊愈：減分率≥75%，顯著進步：75%>減分率≥50%，進步：50%>減分率≥25%，無效：減分率<25%。總有效=痊愈+顯著進步+進步[18]。

1.4統計學方法

采用SPSS 17.0統計軟件進行分析，計量資料用均數±標準差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗;計數資料采用率表示，組間比較采用χ2檢驗。采用SHEsis[19]在線軟件（http：//analysis.Bio-x.cn/myAnalysis.php）進行等位基因、基因型頻率分布、Hardy-Weinberg平衡及單倍型的關聯分析。所有項目檢測均為雙側檢驗，統計學顯著性水平設為雙側P<0.05。采用Bonferroni多重檢驗校正。

2結果

2.1 Hardy-Weinberg遺傳平衡度檢驗

經χ2檢驗，rs1800629（病例組：χ2=3.08，P=0.08;對照組：χ2=0.83，P=0.36）、rs361525（病例組：χ2=1.99，P=0.16;對照組：χ2=1.11，P=0.29）、rs1800630（病例組：χ2=1.65，P=0.20;對照組：χ2=2.25，P=0.13）、rs1799724（病例組：χ2=3.30，P=0.07;對照組：χ2=2.39，P=0.12）4個SNP位點基因型的頻數分布均符合Hardy-Weinberg遺傳平衡法則（P>0.05）。

2.2病例組與對照組及有效組與無效組TNF-α基因型和等位基因頻率分布的比較

病例組與對照組的rs1800629在基因型和等位基因（OR=0.63，95%CI：0.44～0.92）頻率分布比較，差異均有統計學意義（P<0.05）。Bonferroni校正后，基因型頻率分布比較差異仍然有統計學意義（P<0.05）。而病例組與對照組的rs361525、rs1800630、rs1799724在基因型和等位基因頻率分布比較，差異均無統計學意義（P>0.05）（表2）。

舍曲林治療8周后，有效組232例，無效組33例，采用χ2檢驗分析首發抑郁癥患者TNF-α基因4個SNPS多態性位點的等位基因和基因型頻率分布與舍曲林療效的關系，結果顯示，有效組與無效組的rs1800629在基因型頻率分布比較，差異無統計學意義（P>0.05），而等位基因頻率分布比較，差異有統計學意義（P=0.03，OR=2.26，95%CI：1.06～4.82）;Bonferroni校正后，等位基因頻率分布比較，差異無統計學意義（P>0.05）。有效組與無效組的rs361525在基因型和等位基因（OR=3.60，95%CI：1.72～7.51）頻率分布比較，差異均有統計學意義（P<0.05）;Bonferroni校正后，rs361525在基因型和等位基因頻率分布比較，差異均有統計學意義（P<0.01）。有效組與無效組的rs1800630、rs1799724在基因型和等位基因頻率分布比較，差異均無統計學意義（P>0.05）（表3）。

2.3病例組與對照組TNF-α基因多態性單倍型頻率的比較

采用SHEsis計算單倍型頻率及其組間差異，頻率<0.03的單倍型未納入統計，結果顯示，病例組和對照組的單倍型頻率分布比較，差異均無統計學意義（P>0.05）（表4）。

2.4有效組與無效組TNF-α基因多態性單倍型頻率的比較

采用SHEsis計算單倍型頻率及其組間差異，頻率<0.03的單倍型未納入統計，結果顯示，有效組和無效組的單倍型頻率分布比較，差異均無統計學意義（P>0.05）（表5）。

3討論

1999年Maes提出抑郁癥與炎癥應答系統的激活有關，外周免疫激活通過釋放前炎癥細胞因子導致與抑郁癥相關的各種行為、神經內分泌和神經生化改變的“抑郁癥的細胞因子假說”[20]。許多動物研究證實了動物外周免疫反應過程中，無論是免疫反應還是急性或慢性應激都會引起免疫細胞因子的激活，會導致中樞神經元細胞的再生障礙及神經營養支持的減少[21-22]。研究發現，脂多糖（LPS）能有效地刺激前炎癥細胞因子[白介素-1（IL-1）、白介素-6（IL-6）、TNF-α及γ-干擾素（IFN-γ）]的產生和分泌，給大鼠施用LPS可減少大鼠獲取糖精溶液的頻率，反映快感喪失[23]。

有證據顯示，細胞因子可引起單胺遞質減少。Kamata等[24]發現大鼠腦室內注射細胞因子降低額葉皮質5-羥色胺（5-HT）含量，中腦和紋狀體內5-HT及其代謝產物5-HIAA都減少。研究發現，細胞因子可激活吲哚胺2，3-雙加氧酶（indoleamine 2，3-dioxygenase，IDO），此酶可分解前體色胺酸（tryptophan，TRP），降低TRP的血濃度，5-HT的合成在很大程度上依賴于TRP，導致腦內5-HT含量下降[25]。此外，細胞因子激活的IDO導致犬尿氨酸通路的代謝物產生增加，導致活性氧（reactive oxygen species，ROS）過量產生和單胺氧化酶（MAO）活性增加，導致5-HT快速消耗，進一步加劇了突觸前可利用5-HT的降低[26]。5-HT系統功能低下被認為是抑郁癥發病的重要機制之一。

關于TNF-α基因多態性與抑郁癥關聯的研究，國內外均有研究，但結果不盡一致。在病例對照研究中，Jun等[27]在朝鮮人發現TNF-α-308A與抑郁癥的易感性存在關聯，Cerri等[28]在意大利人發現TNF-α-308G/G基因型與抑郁癥的發病存在關聯，Clerici等[29]在意大利人發現TNF-α-G308A與抑郁癥不存在關聯;Kim等[30-31]在朝鮮人發現TNF-α-308A與腦卒中（中風）后抑郁存在關聯，在企圖自殺的抑郁癥中TNF-α-G308A是一個獨立危險因素。Haastrup等[32]在丹麥人TNF-α-G238A、-G308A、-C857T、-T1031C均未發現與抑郁癥存在關聯。國內馬心慧等[33]發現TNF-α基因啟動子-857C/T位點的基因型及等位基因頻率分布在重度抑郁障礙癥組與正常對照組間存在統計學差異。其中，-857T的等位基因頻率只在男性重度抑郁障礙癥組與對照組間存在顯著差異，而-308A位點的等位基因頻率只在女性病例組與對照組間存在統計學差異。本研究結果顯示，rs1800629基因型和等位基因在病例組和對照組之間，差異有統計學意義（P<0.05），經Bonferroni校正后，基因型仍然具有統計學意義（P<0.05）。與Jun等[27-28]的研究結果較一致。而病例組與對照組的rs361525、rs1800630、rs1799724在基因型和等位基因頻率分布比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。Holtzman等[34]在加拿大人橫斷面研究中，沒發現TNF-α-G308A與抑郁癥存在關聯。Lotrich等[35]在前瞻性研究中發現TNF-α-308A與易怒有關聯，而與抑郁無關。Misener等[36]在高加索、羅馬、非洲人種中采用家系研究發現TNF-α多態性與起病于兒童期的情緒障礙無關。

舍曲林是一種應用較普遍的抗抑郁藥物，本研究病例組應用其治療8周后，結果顯示，有效組和無效組的rs361525在基因型和等位基因頻率分布比較，差異有統計學意義（P<0.05），經Bonferroni校正后，基因型和等位基因頻率分布比較差異仍然有統計學意義（P<0.05）。而有效組與無效組的rs1800630、rs1799724在基因型和等位基因頻率分布比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。提示rs361525A等位基因是臨床療效欠佳的一個影響因素。

大量基因關聯研究[37-38]顯示，在抑郁癥等多基因復雜疾病的病因學研究中，單個位點多態性的作用可能會由于其他與之連鎖不平衡的位點的影響而被混淆，連鎖不平衡分析及單倍型分析對于基因型-表型的關聯研究可能會更為有效。本研究結果顯示，在病例組與對照組、舍曲林治療有效組與無效組不存在連鎖不平衡，因此，本研究分析4位點單倍型對抑郁癥易感性、舍曲林臨床療效的影響，結果提示，單倍型與抑郁癥易感性、舍曲林臨床療效無關聯。

研究之所以出現不同結果有多種原因：①選擇的研究方法存在差異，如病例對照、家系、橫斷面、前瞻性研究等;②種族、民族差異;③抑郁癥患者存在臨床異質性，關注抑郁癥的臨床亞型將有助于減少臨床異質性的發生，從而增加發現疾病致病因的效能，因此在今后的研究中應當將抑郁癥的臨床亞型癥狀（如典型性、非典型、合并其他的抑郁型）;④研究的樣本相對較小;⑤在藥物與多態性方面的研究相對較少。

綜上所述，rs1800629可能與中國北方漢族重度抑郁障礙患者的發病存在關系，其中-308A可能是其易感基因。在療效方面，有效組和無效組的rs361525在基因型和等位基因頻率比較，差異有統計學意義，提示rs361525A等位基因是臨床療效欠佳的一個影響因素。后期需將加大樣本量進行研究，做深做細，在性別、民族、族群、種族、增加基因位點方面進行補充。再通過體內和體外研究將基因多態性與mRNA的轉錄和蛋白的表達聯系起來，以揭示基因變異對表達水平產生的影響，進一步為臨床病因和療效指明方向。

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（收稿日期：2020-02-18）