乳腺癌患者報告結局與生命質量的遺傳因素初探

周佳麗，楊 錚* ， 萬崇華 ， 梁啟廉 ， 陳煥偉 ， 趙夢迪 （. 廣東醫科大學公共衛生學院，生命質量與心理測評干預重點實驗室，廣東東莞 5808；. 廣東醫科大學人文與管理學院/生命質量與應用心理研究中心，廣東東莞 5808；. 廣東醫科大學附屬醫院，廣東湛江 50；. 廣東省農墾中心醫院，廣東湛江 500）

我國乳腺癌的發病率居女性惡性腫瘤首位[1]。乳腺癌的早期診斷和治療可提高患者的存活率，但手術、放療和化療等引起的并發癥和副作用[2]，可影響患者預后，而來自家庭和社會的壓力還會對患者的身心健康產生不利影響[3]，嚴重危害其患者報告結局(patient-reported outcomes, PRO)和生命質量(Quality of Life, QOL)。目前國內外學者對PRO/QOL的研究集中于宏觀療效評價、影響因素分析及治療方案選擇上[4-6]，隨著現代分子生物學技術的發展，從分子水平上研究影響PRO/QOL的易感基因成為可能。本文初步探討影響乳腺癌患者PRO/QOL的遺傳因素，為改善其PRO/QOL提供依據。

1 資料和方法

以中文檢索詞為：基因、基因多態性、乳腺癌、生活質量/生命質量/生存質量、健康相關生命質量、患者報告結局；英文檢索詞為：gene、polymorphism、breast cancer/mammary cancer/breast carcinoma、 quality of life、 health-related quality of life、patient reported outcomes等對CNKI、萬方數據庫、Pubmed 3個數據庫的文獻進行檢索，檢索時間由2010-2019年，了解研究乳腺癌QOL/PRO的分子遺傳因素。

采用生物信息檢索和文獻篩選法初步確定候選的基因，但是有部分基因是與癌癥相關，并不具備乳腺癌的特征性，因此經過資料再收集篩選，并向專家咨詢以及核心小組討論等方法，最終確定與乳腺癌的發生發展相關的基因與個人情感、情緒相關聯的心理方面的基因，通過對這些基因的進一步研究，提出可能影響乳腺癌PRO/QOL的相關基因。

2 結果

通過題名與關鍵詞對以上數據庫中進行相關基因的檢索，選取2010年至今的文獻，并對核心、CAS、CSCD以及Pubmed中英文文獻進行初步統計，如表1所示。再根據其中文獻進行初步研究，發現與乳腺癌PRO/QOL相關基因很多，影響乳腺癌的發生發展、惡性轉移、預后以及患者的情緒變化的基因均可能影響其PRO/QOL，詳見表2。

3 討論

3.1 乳腺癌發生發展相關基因

在與乳腺癌相關的眾多易感基因中，BRCA1和BRCA2是家族性乳腺癌的罪魁禍首。根據意大利癌癥登記[7]，2016年在意大利有5 200名婦女接受了乳腺癌和卵巢癌的診斷，其中有5%～7%的乳腺癌病例是由遺傳因素引起的，其中25%歸因于BRCA1和BRCA2基因的突變。 BRCA1基因位于人類17號染色體q21，總長約100 kb。作為一個抑癌基因，主要功能有很多，如抑制細胞生長、修復DNA損傷和凋亡、調節基因轉錄、調控細胞周期、蛋白質泛素化以及維持基因組穩定性等。而BRCA2定位于人類染色體13q12上，作用較為單一，主要在轉錄水平上調節基因表達以及DNA損傷修復、中心體功能等，通過精確參與RAD51的成絲過程而發揮修復作用[8]。BRCA1和BRCA2在家族性及散發性乳腺癌、乳腺良性病變中, 都有不同程度的變異，因此與家族性及散發性乳腺癌的發生發展過程有著重要聯系[9]。

表1 2010-2019年乳腺癌相關基因的文獻分布 (篇)

PTEN基因位于染色體10q23.3上，總長約120～150 kb。PTEN編碼一種雙特異性的蛋白磷酸酶，是具有雙重磷酸酶活性的抑癌基因，調節PI3K/Akt 凋亡通路，通過去磷酸化發揮調節細胞生長[10]。除此之外，去磷酸化FAK及Shc、抑制MAPK/ERK信號途徑、阻止細胞遷移、抑制腫瘤的侵襲轉移[11]。因此該基因突變與乳腺癌的發展和預后密切相關。

TP53基因定位于染色體17p13.1上，長約20 kb的抑癌基因。突變多為錯義突變，改變氨基酸序列，并且突變蛋白失去其結合DNA特定位點的能力。Li-Fraumeni 綜合征是一種癌癥傾向綜合征，與早期乳腺癌、肉瘤和兒童的腎上腺皮質、腦還有其他方面的腫瘤密切相關[12]，其綜合征的女性患者的整體癌癥患病風險性會明顯升高。

表2 可能影響乳腺癌PRO/QOL的基因及其可能的作用機理

p16抑癌基因位于人染色體9p21上，通過結合到細胞周期蛋白依賴性激酶CDK4和CDK6來參與調節細胞周期的調控并抑制蛋白激酶的活性[13]，從而抑制細胞增殖和控制細胞生長和分化。該基因一旦發生失活如基因突變、純合缺失以及啟動子區域的5’-CpG島的甲基化，就會誘導乳腺癌的發生與發展。

Rb抑癌基因位于人染色體13q14上，該基因與p16基因一樣調控細胞周期。基因表達產物Rb蛋白參與調節細胞周期，以失活的磷酸化和活化的脫磷酸化形式存在，抑制細胞從G1期進入S期，一旦異常表達，抑制作用消失，細胞不能維持正常的分裂和增殖，從而誘導了腫瘤的產生、發展和轉移。

cyclin D1基因定位于人染色體11q13，編碼cyclin D1蛋白。cyclin D1通常在正常的食管黏膜中低表達，主要分布于基底層和棘細胞層。cyclin D1蛋白通過結合并激活CDK4和CDK6激酶，磷酸化Rb，解除Rb對E2F的抑制作用，啟動DNA的合成，使細胞周期由G1期過渡到S期[14]。若 cyclin D1過度表達，則G1期縮短，失去對細胞周期調節的控制，嚴重影響細胞的生長增殖。

Bcl-2基因定位于人染色體18q21.3，是一種原癌基因。作為凋亡抑制基因，抑制腫瘤細胞的凋亡及細胞色素C從線粒體的釋放，影響細胞跨膜轉運和細胞的壽命，干擾DNA的修復，增加基因的不穩定性[15]。該基因在啟動子區域僅具有一個單核苷酸多態性(SNP)位點，即Bcl-2-938(C＞A，rs2279115)，可能存在C/A 核苷酸的置換，從而影響腫瘤的發生發展。

ATM基因又稱共濟失調性毛細血管擴張(ataxiateleangectasia)突變基因，定位于染色體11q22.3，參與監控DNA損傷與反應，是編碼修復DNA特別關鍵的檢查點激酶。其突變會使細胞檢測位點出現異常，引起細胞凋亡機制的缺陷。Van der Groep[16]表明攜帶這種等位基因突變的雜合子未表現出共濟失調性毛細血管擴張癥的表型，但是罹患乳腺癌的風險會增加2～5倍。

PALB2(partner and localizer of BRCA2)基因位于染色體16p12上，該雙等位基因突變會導致Fanconi貧血，增加乳腺癌的患病風險。

XRCC1基因又稱X線修復交叉互補基因1(X-ray repair cross-complementing group 1)，位于染色體19q13.2上，編碼蛋白與DNA連接酶Ⅲ相互作用，參與DNA堿基損傷過程以及修復DNA單鏈的斷裂[17]。

Pokemon基因又稱POK紅系髓性致癌因子(POK Erythroid Myeloid Ontogenicfactor)，也稱LRF(Leukemia/Lymphoma-Re-lated Factor)，定位于人類染色體19p13.3，編碼產物結合DNA，補充組蛋白脫乙酰酶以及之后的染色質重構而阻遏轉錄過程。因此，該基因作為轉錄抑制因子，能夠直接抑制凋亡基因或抑癌基因(如p53的失活)，影響腫瘤的發生發展[18]。

RAD51基因位于染色體15q15.1上。RAD51蛋白與DNA修復相關，傳導DNA損傷信號以及調控細胞周期。RAD51C是一種新發現的與乳腺癌和卵巢癌高度相關的基因，調節細胞內同源重組，參與催化尋找同源序列、鏈配對和鏈交換的過程。在DNA損傷反應和維持基因穩定性中都起著重要作用[19]。

MGMT基因表達產物MGUT酶參與人類DNA修復過程，維持基因組的穩定性。若表達異常將導致在DNA復制、轉錄過程中的錯誤積累，破壞基因組的穩定性，導致腫瘤的發生發展。最常見的異常表達是甲基化導致的表達缺失，這與乳腺癌的惡性生物學特征密切相關[20]。

CHEK2(檢查點激酶2)基因位于染色體22q12.1上，編碼絲蘇氨酸蛋白激酶，終止有絲分裂，修復DNA及維持基因組的穩定性，同時激活DNA損傷修復通路，起著重要的調節介導作用。突變后可導致CHEK2蛋白激酶失去活性，因此該基因在乳腺癌的發生發展中起著重要作用。

DAPK(死亡相關蛋白激酶)基因位于人染色體9q34.1上，轉錄成熟的mRNA，表達產物DAPK蛋白是鈣離子/鈣調素調節的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，正性調節細胞凋亡，在整個細胞凋亡系統中起著至關重要的作用。由DAPK基因啟動子CpG島的異常高甲基化引起的基因靜默導致其失活，從而引起細胞生長失控發生癌變[21]。

SNP又稱DNA修復基因，是引起DNA修復能力個體差異的重要原因，經羅丹[22]等研究表明乳腺癌的發病風險與SNP位點和易感基因的突變個數都和其本身危險性高度相關，突變個數越多，突變的SNP位點和易感基因的危險性越高，發生乳腺癌的可能性也就越大。

3.2 乳腺癌惡性轉移相關基因

在上述影響乳腺癌發生發展的Pokemon 基因，不僅通過調控相關目的基因促使乳腺癌的發生，還在腫瘤的侵襲轉移過程中繼續發揮重要作用。

KRT19基因定位于染色體17q21.2上，其編碼角蛋19(keratin19, KRT19/CK19)屬于Ⅰ型角蛋白，特異性表達于上皮來源的細胞中。陳路嘉[23]等研究證實該基因在乳腺癌組織中表達上調，在外周血中檢測出KRT19 mRNA可作為考慮乳腺癌血行微轉移的參考指標。

nm23基因位于染色體17q22上，是一種惡性腫瘤轉移抑制基因，通過改變微管聚合、下調G蛋白信號傳導來抑制腫瘤的轉移。多數研究表明乳腺癌中nm23-H1基因蛋白在乳腺癌中的表達水平與腫瘤的轉移潛能呈負相關[24]，因此該基因一旦發生病變，患者發生淋巴結轉移、復發的機率就會升高。

EZH2(Enhancer of Zeste Homolog 2)屬于PcG(Polycomb Group)基因家族，定位于人染色體7q35，參與轉錄抑制，下調多個靶基因的表達，可促進乳腺癌的進一步侵襲轉移。此外進一步研究EZH2基因對于早期發現乳腺癌，確定惡性腫瘤和預后具有重要的臨床意義。

c-erbB-2(HER-2/neu)定位于17號染色體q11.2～12，編碼具有跨膜酪氨酸激酶活性的生長因子受體。具有細胞內酪氨酸激酶活性和細胞外連接結合區域，通過細胞信號轉導途徑抑制細胞凋亡，與細胞增殖增加、細胞生存、侵襲性和轉移性、抗原活性增加等密切相關[25]。因此這些患者通常表現為生存率低、病情進展迅速、惡性程度和轉移性高。

Maspin基因定位于染色體18p21，編碼絲氨酸蛋白水解酶抑制劑。主要功能是抑制組織型纖溶酶原激活物(tPA)的活性，減少腫瘤細胞從原發灶脫落，增強乳腺癌細胞的同質黏附，抑制腫瘤轉移和血管生成，增強癌基因活性，抑制藥物誘導的凋亡[26]。因此，maspin在腫瘤細胞的運動、侵襲和新血管形成等環節中都發揮著重要的作用。

3.3 乳腺癌預后相關基因

超過一半的癌癥患者存在p53基因突變，而在乳腺癌患者中，20%～35%可以檢測到p53的突變體。具有p53基因突變或缺失的腫瘤細胞不能發生細胞凋亡，增加了腫瘤細胞對放療或化療藥物的抵抗性和耐藥性[27]。因此該基因的異常表達與乳腺癌發生、復發和預后不良有著十分密切的聯系。

c-erbB-2(HER-2/neu)基因除了對乳腺癌的惡性轉移有重要作用之外，曲妥珠單抗、曲妥珠單抗DM1等靶向藥物對于治療陽性HER-2轉移性乳腺癌患者具有更好的療效和生存優勢，新輔助化療加用HER-2靶向藥物治療能有效的降低腫瘤分期、術后局部復發率以及抑制外周微小病灶[28]。

乳腺癌細胞因子相關的基因多態性被認為是潛在的危險因素。白細胞介素類、腫瘤壞死因子(TNF)等相關基因以及非轉錄區域的一些單核苷酸多態性，如TNF-α中的-308G/A，-819C/T，-627C/A，IFN-γ基因內部的+874T/A等，可能會導致細胞因子差異性的產生，從而影響患者的預后。

GSTP1(谷胱甘肽-S-轉移酶P1)基因的表達產物屬于代謝酶家族，參與代謝、解毒等，防止細胞DNA損傷和抑制癌變，消除入侵機體的有毒物質。有研究表明乳腺癌中GSTP1基因甲基化，導致其表達沉默，預示著乳腺癌患者預后不良[29]，并且GSTP1甲基化與乳腺癌患者的腫瘤大小及淋巴結轉移密切相關。

細胞色素P450基因(CYP)定位于位于人染色體10q24.3-ter，是一種重要的氧化代謝酶，編碼二甲基亞硝胺D-脫甲基酶。參與內源性底物和外源性化合物的生物轉化，在藥物代謝中起主要作用，其基因的多態性對于乳腺癌藥物治療呈現明顯的差異。

3.4 情緒行為相關基因

裘佳佳等[30]使用乳腺癌病人生命質量測定量表(FACT-B)對76例乳腺癌病例進行BRCA1/BRCA2的基因檢測，發現該基因突變的乳腺癌患者大多會產生一種負性情緒，會讓病人在康復期陷入心理困擾。

乳腺癌的發生發展是一個多基因、多因素、多階段的復雜累積過程，主要是因為多種原癌基因的異常激活及抑癌基因的異常失活。異常表達的相關基因也有可能成為檢測乳腺癌的分子標志物，但仍然需進一步探索論證。QOL/PRO目前來說已經成為一種評價手術方法、治療方案的選擇，是治療效果、護理質量、康復狀況、抗癌藥物療效評價以及藥物有效率的重要指標和基本尺度。因此了解基因、乳腺癌以及生命質量三者之間的相互聯系，也能為協助乳腺癌的早期診斷、早期治療及療效檢測、預后評估等方面有新的突破，提供更為合理的科學依據，并進一步提高患者的生存率和滿意度。

概而言之，對乳腺癌發生、發展有影響的基因有：BRCA1/BRCA2、P16、Rb、cyclin D1、PTEN、TP53、 PALB2、 DAPK、 Bcl-2、 SNP、 ATM、XRCC1、CHEK2、RAD51、Pokemon、MGMT；對惡性轉移有影響的基因有：Pokemon、KRT19、nm23、c-erbB-2、EZH2、Maspin；對預后有影響的基因有：p53、c-erbB-2、細胞因子基因、GSTP1、CYPP450；對個人情緒行為有影響的基因有：BRCA1/BRCA2。其中p53基因既影響乳腺癌患者的發生發展，也對患者的預后有一定的作用；BRCA1/BRCA2基因對腫瘤的發生發展以及患者的情緒都有影響；c-erbB-2基因在腫瘤的惡性轉移和治療預后也有較為重要的作用；GSTP1基因主要影響乳腺癌的預后，但甲基化后與淋巴結轉移也密切相關。