95例意義未明的單克隆丙種球蛋白血癥實驗室特征分析

林孝怡， 盧 潔， 施新明

（上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院檢驗科，上海 200025）

意義未明的單克隆免疫球蛋白血癥（monoclonal gammopathy of undetermined significance，MGUS）屬于癌前克隆性疾病，在50歲以上人群中的發病率超過3%[1]，且以每年1%的高風險向多發性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）及相關惡性疾病轉化[2]。HAN等[3]對154 597例體檢人群進行血清蛋白電泳，結果顯示，我國人群MGUS的發病率為0.53%，中位發病年齡為58歲，50歲以上發病率為1.11%，70歲以上發病率為2.57%[5]。目前，關于我國MGUS患者的實驗室特征分析較少。本研究擬總結MGUS患者免疫球蛋白類型分布特點，以提高對該病的認識。

1 材料和方法

1.1 研究對象

選取2019年上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院就診的MGUS患者95例，其中男54例、女41例，年齡（64.2±12.5）歲，其中31～50歲10例、51～60歲25例、61～70歲33例、＞70歲27例。MGUS的診斷標準參照國際骨髓瘤工作組診斷標準[4]：血清中單克隆免疫球蛋白＜30 g/L，骨髓中漿細胞＜10%且無MM、其他B細胞增殖性疾病或淀粉樣變性等疾病相關表現。

1.2 方法

采用惰性分離膠促凝管收集患者4 mL新鮮全血，室溫放置30 min后1 500×g離心15 min，分離血清。使用IMMAGE800全自動特定蛋白分析系統（美國貝克曼庫爾特公司）及配套試劑（速率散射比濁法）檢測免疫球蛋白及血清κ、λ輕鏈，所有操作嚴格按說明書進行。采用SPIFE4000 Helena全自動電泳儀（美國Helena laboratories公司）及配套試劑（瓊脂糖凝膠電泳法）檢測M蛋白，采用免疫固定電泳明確M蛋白類型。

1.3 統計學方法

采用GraphPad Prism v5.0進行統計分析。呈正態分布的數據以±s表示，多組間比較采用方差分析。呈非正態分布的數據以中位數（M）[四分位數（P25～P75）]表示，組間比較采用非參數秩和檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 MGUS患者分型

95例MGUS患者中IgG型63例（66.3%），其中IgGκ型35例、IgGλ型28例；IgA型22例（23.2%），其中IgAκ型10例、IgA λ型12例；IgM型8例（8.4%），其中IgM κ型3例、IgMλ型5例；雙克隆型（IgG、IgAλ型）和輕鏈型各1例。

2.2 MGUS患者各項指標的分析

95例MGUS患者M蛋白水平為6.3 g/L，其中有7例（7.4%）M蛋白≥15 g/L，3例為IgGκ型，4例為IgGλ型。IgG型、IgA型和IgM型MGUS患者的年齡、M蛋白水平及血清κ/λ比值差異均無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 MGUS患者血清M蛋白、免疫球蛋白定量及κ、λ輕鏈定量結果

2.3 95例MGUS患者隨訪結果

95例MGUS患者中，有2例（1例輕鏈型、1例IgGλ型）1年內轉為MM；分別有1例IgGκ型和IgMκ型轉為冒煙型MM和冒煙型華氏巨球蛋白血癥。這4例患者的中位年齡為69歲，M蛋白水平（中位數）為17.4 g/L。由MGUS患者轉歸為MM的過程中，未發現血鈣、血紅蛋白、肌酐和免疫球蛋白濃度有明顯變化。

3 討論

M蛋白是單克隆漿細胞增殖性疾病診斷、預后及療效評價的重要指標。在M蛋白陽性患者中，發病率居前3位的依次為MM（53.0%）、MGUS（25.6%）和POEMS綜合征（7.6%），且MM患者的M蛋白對應的Ig和輕鏈檢測結果均高于MGUS和POEMS綜合征患者[5]。本研究95例MGUS患者中，IgG型占66.3%，IgA型占23.2%，IgM型占8.4%，雙克隆型和輕鏈型均占1.1%，與文獻報道[3]一致。大多數MGUS患者僅需隨訪觀察，小部分患者則會進展為MM或其他相關惡性疾病，而對患者疾病進展的預測很大程度依賴于實驗室檢測結果。MGUS可分為非IgM型（IgG型和IgA型）、IgM型和輕鏈型，每種亞型的病程演變不同。非IgM型MGUS更傾向于發展為冒煙型MM及MM[6]；IgM型MGUS更傾向于發展為華氏巨球蛋白血癥，而較少進展為IgM型MM[7]；輕鏈型MGUS則更易進展為輕鏈型MM[8]。

目前尚無可靠的生物學標志物可預測MGUS的進展，只能通過流行病學資料和臨床變化特點進行風險分層評估。KYLE等[9]建立的對MGUS預后的危險分層標準主要基于3個血清學指標：非IgG型、M蛋白≥15 g/L及異常游離κ/λ比值；無危險因素為低危組，20年內疾病進展的概率為5%；存在1個危險因素為中危組，20年內疾病進展的概率為21%；存在2個危險因素為中高危組，20年內疾病進展的概率為37%；存在3個危險因素為高危組，20年內疾病進展的概率高達58%。此外，還有學者采用流式細胞術檢測異常漿細胞（aberrant plasma cell，aPC）與正常骨髓漿細胞（bone marrow plasma cell，BMPC）的比值進行危險分層，將aPC/BMPC比值＞95%及DNA非整倍體（超二倍體或亞二倍體）作為疾病進展的高風險因素；存在2種危險因素的MGUS患者5年內疾病進展的概率高達46%；存在1種危險因素的患者疾病進展的概率為10%；而無危險因素的患者疾病進展的概率為2%[10]。有研究結果表明，隨訪診斷MGUS的中位年齡為69歲，轉歸為MM的中位時間為9.8年[11]。本研究95例MGUS患者中1年內發展為冒煙型MM及MM的有4例，這4例均具備1項及1項以上危險因素。

本研究非IgG型患者有32例（33.7%），M蛋白≥15 g/L的患者有7例（均為IgG型），但大部分患者并未進行血清游離輕鏈檢測。目前，血清游離輕鏈檢測較多應用于MM和原發性淀粉樣變性的診斷及預后、輕鏈型MM和不分泌型MM的診斷和鑒別診斷等[12]，在MGUS患者中的應用相對較少。有研究結果表明，異常血清游離輕鏈比值是MGUS患者進展為MM或相關惡性疾病的獨立風險因素[9]。KYLE等[9]對1 384例MGUS患者平均34.1年的隨訪數據顯示，在IgM型MGUS患者中，血清游離輕鏈比值異常且M蛋白≥15 g/L的患者20年內疾病進展的比例高達55%；對于非IgM型MGUS患者，血清游離輕鏈比值異常且M蛋白≥15 g/L患者20年內疾病進展的比例為30%。由此可見，臨床醫生應充分認識血清游離輕鏈比值在MGUS疾病進展過程中的預測價值，增加該項目在MGUS患者中的檢測率。

目前尚無治療MGUS或干預MGUS疾病進展的藥物，只能通過定期隨訪以早期發現疾病惡化情況并采取相應治療。基于MGUS患者疾病進展的風險不同，推薦的隨訪頻率及檢測項目也不同[13]。首先，首次診斷時，所有患者應進行血清蛋白電泳、免疫固定電泳、血常規、肌酐及鈣水平檢測；其次，對于滿足非IgG型、M蛋白≥15 g/L或異常血清游離輕鏈比值3項中任意1項的中高危患者，進一步進行乳酸脫氫酶、β2-微球蛋白以及骨髓穿刺檢測。對于非IgM型中高危患者推薦行骨骼電子計算機斷層掃描檢查；對于IgM型中高危患者推薦行胸腹部電子計算機斷層掃描檢查，以排除淋巴瘤及華氏巨球蛋白血癥；對于輕鏈型中高危患者推薦，氨基末端B型鈉尿肽原、肌鈣蛋白以及尿蛋白電泳檢測，以排除淀粉樣變性。首次診斷后，推薦6個月后復查，若情況穩定，中高危患者可每年復查1次，低危患者可每2～3年復查1次。

綜上所述，MGUS是中老年人群發病率較高且存在一定惡化風險的癌前克隆性疾病。在目前無阻止疾病進展藥物的情況下，應進一步規范MGUS患者的危險分層及隨訪，使高危患者可在疾病進展早期得到診斷和治療。