Ⅰ～Ⅱ期宮頸癌術后中危因素患者同步放化療對比單純放療的Meta分析

劉宗彬 李詩揚 趙雅男 迪力娜爾·艾爾肯 陳玉丙

(1白城醫學高等專科學校醫學技術學院，吉林 白城 137000;2吉林大學第二醫院放療科)

宮頸癌好發于中老年女性。間質深浸潤(PSI)、脈管癌栓(LVSI)、腫瘤直徑(TS)≥4 cm定義為宮頸癌術后中危因素。對于符合Sedlis標準的中危因素患者，美國國立綜合癌癥網絡(NCCN)發布的指南將術后輔助放療(RT)作為1類證據推薦。但美國婦科腫瘤學組(GOG)92也指出單純放療使術后復發風險顯著降低44%，但對于死亡風險降低無顯著意義〔1〕。奠定宮頸癌同步放化療(CRT)基礎的5個臨床試驗之一的GOG-123發現，對于Ⅰb期腫瘤≥4 cm的患者，同步放化療的無進展生存(PFS)及總生存(OS)較單純放療明顯獲益〔2〕。

全球各大指南對中危因素患者術后行同步放化療意見并不一致，2019版NCCN指南將術后同步放化療列為Ⅱb類證據。2017年日本婦科腫瘤學會(JSGO)指南指出同步放化療取決于中危因素個數及額外危險因素(C1級推薦)。2018年國際婦產科聯合會(FIGO)婦科腫瘤報告指出術后放療不應行同期化療。本文應用Meta分析對中危因素患者術后同步放化療和單純放療的生存分析結果、復發率和副反應進行比較，為此類患者的治療方案選擇提供依據。

1 材料與方法

1.1研究對象 采用隨機對照試驗和回顧性研究。納入標準：(1)2009版FIGO分期標準，臨床分期為Ⅰ～Ⅱ期；(2)行宮頸癌根治性手術+盆腔淋巴結清掃術；(3)術后病理證實為宮頸癌，且具有至少一項中危因素；(4)均為初始治療。排除標準：(1)具有高危因素者；(2)行新輔助治療者。干預措施：(1)試驗組接受CRT；(2)對照組接受RT。納入指標：試驗組與對照組5年PFS、OS相比較的HR值及其95%可信區間(CI)、復發轉移情況、3～4級血液學毒性情況。

1.2文獻檢索 檢索詞：“radiochemotherapy”，“radiotherapy”，“cervical cancer”，“risk factors”。檢索方法：計算機檢索PubMed、Embase、Cochrane Library。文獻語種未限制。

1.3文獻篩選及資料提取 兩位研究者對初檢的文獻獨立進行篩選。兩位研究人員獨立進行資料提取，并交叉核對提取的資料。對生存分析指標進行納入時，若文獻中未提供HR值及其95%CI，則通過Engauge Digitizer4.1復原生存分析曲線中數據。

1.4文獻質量評價 對納入的文獻進行方法學質量評價。隨機對照試驗應用Jadad量表進行評價。回顧性研究應用紐卡斯爾-渥太華量表(NOS)進行評價。

1.5統計學分析 采用Cochrane協作網提供的RevMan5.1統計軟件進行統計分析。計數資料選擇二分類變量計算風險比(RR)、比值比(OR)或率差(RD)，并采用95%CI表示。當所關注事件在試驗組或對照組中全部發生或發生為0時，OR值及RR值不能計算，此時采用RD為合并統計量。生存分析數據采用“倒方差”公式計算危險比(HR)并計算95%CI。當納入各研究間無統計學異質性(I2<50%，P>0.1)，采用固定效應模型計算其合并量；如各研究間存在統計學異質性(I2>50%，P<0.1)，若無明顯臨床異質性時，采用隨機效應模型進行分析，并對該組納入文獻行亞組分析或敏感性分析。如存在明顯的臨床和方法學異質性時，則采用描述性分析。當納入足夠多的研究時，則進行漏斗圖分析觀察是否存在發表偏倚。

2 結 果

2.1文獻檢索結果及納入研究特征 初次檢索獲得206篇文獻，兩位評價者通過閱讀題目、摘要，排除明顯不符合納入排除標準的文獻151篇，剩余55篇通過閱讀全文進一步評價，通過初篩、復篩，最終納入9篇回顧性研究〔3～11〕，1篇RCT研究〔12〕，均為英文文獻，NOS評分大于6分為高質量文獻，Jadad評分4～5分為高質量文獻，納入研究基本特征見表1。

表1 研究特征

2.2Meta分析結果

2.2.1生存分析結果比較 4篇研究〔3，4，8，9〕報道了5年PFS，共納入762例局部晚期宮頸癌患者，其中CRT組404例，RT組358例，Meta分析結果提示，納入研究間有統計學同質性(I2=0%，P=0.68)，因此采用固定效應模型，兩組5年PFS差異有統計學意義(Z=3.61，P=0.000 3，HR=0.35，95%CI0.20～0.62，見圖1。

圖1 兩組5年PFS比較

另有4篇文獻〔3～5，9〕報道了5年OS，納入1 502 例局部晚期宮頸癌患者，其中CRT組755 例，RT組 747例，Meta分析結果提示，納入研究間有中度異質性(I2=49%，P=0.12)，因此采用固定效應模型，兩組5年OS差異有統計學意義(Z=2.59，P=0.01，HR=0.60，95%CI0.40～0.88)，見圖2。排除Mahmoud等〔5〕的研究，敏感性分析結果提示納入研究間無異質性(I2=4%，P=0.35)，兩組OS差異有統計學意義(Z=3.06，P=0.002，HR=0.33，95%CI0.16～0.6)，見圖3。

圖2 兩組5年OS比較

圖3 敏感性分析

2.2.2復發率 共有8篇文獻〔3～10〕納入了患者復發轉移情況，共納入1 028例具有術后中危因素的宮頸癌患者，其中CRT組564例，RT組464例，Meta分析結果提示，納入研究間有統計學同質性(I2=0%，P=0.76)，采用固定效應模型，兩組復發率差異有統計學意義〔Z=4.98，P<0.000 01,OR(95%CI)為0.29(0.18～0.48)〕。見圖4。

圖4 兩組復發率比較

2.2.3血液學毒性

2.2.3.1中性粒細胞減少、血小板減少 共有5篇文獻〔3，4，9～11〕納入了CRT或RT后的中性粒細胞及血小板指標改變，共納入618例具有術后中危因素的宮頸癌患者，其中CRT組351例，RT組267例，Meta分析結果提示，對于中性粒細胞減少組，納入研究間有統計學同質性(I2=37%，P=0.18)，采用固定效應模型，兩組中性粒細胞減少差異有統計學意義〔Z=8.06，P<0.000 01，OR(95%CI)為10.89(6.09～19.47)〕。對于血小板減少組，納入研究間有統計學同質性(I2=0%，P=0.71)，采用固定效應模型，兩組血小板減少差異有統計學意義〔Z=2.93，P=0.003，RR(95%CI)為5.60(1.77～17.69)〕，見圖5，圖6。

圖6 兩組血小板減少比較

2.2.3.2貧血 共有4篇文獻〔3，4，9，10〕納入了CRT或RT后的貧血癥狀，共納入493例具有術后中危因素的宮頸癌患者，其中CRT組295例，RT組198例，Meta分析結果提示，納入研究間有統計學同質性(I2=0%，P=0.94)，采用固定效應模型，兩組貧血指標差異無統計學意義〔Z=0.33，P=0.74,RD(95%CI)為0.00(-0.02～0.02)〕，見圖7。

2.2.4漏斗圖 除OS組外，各漏斗圖結果顯示納入文獻基本位于漏斗底部，且基本對稱，提示納入文獻發表偏倚可能性小。見圖8，圖9。

圖8 生存結果漏斗圖

圖9 血液學毒性漏斗圖

3 討 論

本研究結果表明在術后中危因素患者中相比于RT組CRT組可明顯改善5年PFS及OS。但OS組中納入文獻有中度異質性，排除Mahmoud等〔5〕的研究，敏感性分析結果提示納入研究間無異質性且結果有統計學意義。其原因可能在于Mahmoud等〔5〕研究中，CRT組與RT組5年OS結果無顯著差異，且該篇文獻在OS組中占權重為69.7%，故去除后得到上述結果。

復發率方面，CRT組顯著降低該類患者復發率。對納入文獻的血液學毒性進行分析，CRT組中性粒細胞減少及血小板減少的發生均多于RT組。在貧血方面兩組無顯著差異。

本研究與Li等〔13〕的研究結果一致，且進一步研究了兩組的復發率的情況。CRT可提高宮頸癌術后中危因素患者5年PFS，降低復發率。但會加重中性粒細胞減少、血小板減少等血液學毒性。