血清載脂蛋白A1及B對老年肝細胞癌患者術后生存率的預測價值

邢紅宇 黃淑玲 卓書偉 何子山 梁文旭 (海南省中醫院檢驗科，海南 海口 570203)

我國是肝癌大國，其發病率居惡性腫瘤第三位，死亡率居第二位〔1～3〕，目前為止，手術仍然是肝癌最有效的治療方法〔4〕，然而，由于肝癌術后的高復發率和轉移率，其預后仍然不盡如人意〔5〕。年齡同樣是手術預后不佳的重要因素，這可能是由老年患者基礎條件差，合并有多種慢性疾病及對于手術的應激更強烈所致〔6〕，因此，研究臨床檢驗指標與老年患者手術預后的相關性有助于臨床醫生識別預后不良患者并給予適當干預，提高患者生存率。載脂蛋白家族是血漿高密度脂蛋白的主要組分，其在肝臟和小腸合成，且與多種腫瘤的臨床預后有關〔7～10〕。然而，血清載脂蛋白對肝癌患者尤其是老年患者術后生存的預測作用尚未明確，鑒于此，本文擬探討血清載脂蛋白(Apo)A1與B對老年肝癌患者術后生存率的預測價值。

1 資料與方法

1.1研究對象 選擇2018年1月至2019年12月在海南省中醫院接受手術治療的患者100例為研究對象。患者均符合以下標準：①患者術后病理診斷為肝細胞癌；②術前BCLC分級0期及A1期；③TNM分期Ⅰ～Ⅲ期；④Child-Pugh分級A～B級；⑤年齡>60歲；⑥術前未接受其他治療；⑦接受根治性肝癌切除術。排除標準：①有臟器功能嚴重損害；②伴有肝內膽管癌；③其他病理類型；④合并其他惡性腫瘤。本研究得到醫院倫理委員會的批準且所有參與者都簽署了書面知情同意。

1.2臨床資料采集 收集患者的臨床指標包括性別、年齡、肝功能、門靜脈癌栓(PVTT)、腫瘤直徑、乙型肝炎病毒(HBV)、 巴塞羅那(BCLC)分期和肝功能分級(Child-Pugh)分期。

1.3血清學和生化指標檢測 檢驗指標包括總膽紅素(T-bil)、丙氨酸轉氨酶(ALT)、谷草轉氨酶(AST)、堿性磷酸酶(ALP)、谷氨酰轉肽酶(GGT)、白蛋白(Alb)、凝血酶原時間(PT)、總膽汁酸(TBA)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、ApoA1、ApoB。所有患者在入院后次日清晨7～8點空腹抽血進行上述血清學和生化檢查。使用日立7600全自動生化分析儀(日立公司，日本日立)測量肝功能。使用沃芬TOP700全自動血凝分析儀(沃芬公司，美國沃芬)測量凝血功能。使用日立7600全自動生化分析儀(日立公司，日本日立)測量血脂水平：其中TC測定采用膽固醇測定試劑盒(CHOD-PAP法)，TG測定采用三酰甘油檢測試劑盒(GPO-PAP法)，HDL-C測定采用過氧化氫酶消除法(直接法)，LDL-C測定采用表面活性劑消除法(直接法)，檢測試劑由北京中生北控公司提供。免疫比濁法檢測ApoA1和ApoB，檢測試劑由浙江伊利康公司提供。使用貝克曼庫爾特DXI800自動電化學分析儀(貝克曼公司，美國貝克曼)檢測甲胎蛋白(AFP)水平，檢測試劑由美國貝克曼公司提供。

1.4術后隨訪 通過電話或囑患者來院復查的方式進行隨訪，每月隨訪1次。第1例患者于2018年1月入組，最后1例患者于2019年12月入組，最長隨訪時間1年。

1.5統計學方法 應用SPSS26.0 軟件及GraphPad Prism6.0軟件進行χ2檢驗、t檢驗；采用Cox單因素分析模型分析與生存相關的因素，再將單因素分析中有統計學差異的因素納入多因素回歸模型分析。術后總生存率用Kaplan-Meier檢驗，曲線差異用對數秩分析，生存率用壽命表法計算。

2 結 果

2.1患者基線資料 100例研究對象年齡(68.3±6.8)歲，男75例(75%)，女25例(25%)，BCLC 0期37例(37%)，BCLC A1期63例(63%)，Child-Pugh A期22例(78%)，Child-Pugh B期78例(22%)，81例(81%)HBV陽性。AFP(457.8±413.6)ng/ml，GGT(152.4±121.7)U/L，ALT(74.6±65.2)U/L，AST(81.9±74.7)U/L，Alb(39.6±6.3)g/L，PT(13.6±1.5)s，TBA(21.1±18.2)μmol/L，LDL-C(2.5±1.0)mmol/L，HDL-C(1.7±0.4)mmol/L，TC(3.8±1.7)mmol/L，TG(1.6±0.7)mmol/L，ApoA1(1.5±0.2)g/L，ApoB(1.1±0.7)g/L。術后腫瘤FHTC(3.5±1.3)cm，17例(17%)發現門靜脈癌栓。

2.2相關因素與患者總生存率的單因素Cox回歸分析 隨訪期間有5例患者失訪，因此對95例完成隨訪的患者進行了生存分析。單因素回歸模型中年齡、腫瘤直徑、PVTT、AFP、AST、Alb、PT、LDL-C、Apo A1、Apo B與患者術后總生存率有關(HR≠1，P<0.05)。見表1。

表1 相關因素與患者總生存率的單因素Cox回歸分析〔n(%)〕

續表1 相關因素與患者總生存率的單因素Cox回歸分析〔n(%)〕

2.3相關因素與患者總生存率的多因素Cox回歸分析 多因素回歸模型中年齡、腫瘤直徑、PVTT、AFP、Alb、ApoA1、ApoB與患者術后總生存率有關。見表2。

2.4不同Apo水平患者術后生存曲線 根據表1結果中ApoA1與ApoB水平，將患者分別按照ApoA1 1.5 g/L與ApoB 1.1 g/L 分為低水平組(≤1.5 g/L或≤1.1 g/L)與高水平組(>1.5 g/L或>1.1 g/L)分析不同載脂蛋白水平患者術后生存率。全隊列總生存率為45%，平均生存時間為(206.2±13.6)d(95%CI：179.4～233.0 d)，其中低水平ApoA1組生存率為34.7%，高水平ApoA1組生存率為54.9%，低水平ApoA1組平均生存時間為(161.6±18.3)d(95%CI：125.7～197.5 d)，低于高水平組的(247.0±17.9)d(95%CI：211.9～282.1 d)，差異有統計學意義(P<0.01)。高水平ApoB組生存率為38.3%，低水平ApoB組生存率為52.0%，高水平ApoB組平均生存時間為(170.8±19.8)d(95%CI：132.0～209.7 d)，低于低水平組的(236.3±17.8)d(95%CI：201.5～271.1 d)，差異有統計學意義(P<0.01)。見圖1。

表2 相關因素與患者總生存率的多因素Cox回歸分析

圖1 不同Apo水平患者術后生存曲線

3 討 論

Apo家族由Apo A、B、E、F、H、L、M和O亞家族成員組成，參與脂質如膽固醇、磷脂和TG的代謝。ApoA1與HDL有關，具有抗炎、抗凋亡和抗氧化特性，并且可能在肝癌的腫瘤發生和進展過程中發揮重要作用〔11〕。高國生等〔12〕指出血清ApoA1的水平會隨著肝硬化的加重與肝癌TNM分期的升高而下降〔12〕。研究表明，ApoA1可以抑制腫瘤血管的形成，腫瘤免疫微環境進而可抑制腫瘤進展，是癌癥患者潛在的治療靶點〔13〕，ApoB是LDL和極低密度脂蛋白的主要組成蛋白，在脂蛋白轉化過程中，LDL與其受體通過ApoB結合。然而，有關血清Apo在老年肝癌患者中的臨床意義尚不清楚。

盡管各期肝癌均可行手術治療，但本文納入標準對于患者術前BCLC分級，TNM分期及Child-Pugh分級均作了嚴格限制，這是由于老年患者手術耐受力比年輕患者差，高分級或分期可能引起手術風險大大增加，腫瘤根治術將難以實現，從而多半需接受術前輔助治療以控制腫瘤大小，降低手術風險，因此選擇低評分肝癌有助于排除混雜因素的干擾，從研究對象基線資料來看，患者各臨床資料大致在正常范圍，其術后生存率基本無并發癥或腫瘤惡病質的干擾，且失訪率較低，結果可信。盡管同屬Apo家族，ApoA1與ApoB水平對于老年肝癌患者的預后表現出相反的相關性，這可能與它們在腫瘤中發揮的作用及腫瘤代謝對其的影響有關。ApoA1可以通過增加腫瘤相關巨噬細胞的趨化性及殺傷能力來影響腫瘤微環境，ApoA1還可以促進CD8+T細胞的募集，降低腫瘤床內抗凋亡蛋白Survivin的水平，其還可通過阻滯細胞周期抑制腫瘤細胞增殖，并可調節絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)途徑促進細胞凋亡〔11,14〕。而對于ApoB在肝癌中的作用研究較少，但其是在肝臟中合成和降解的，血清ApoB水平升高反映了LDL受體表達的降低，這預示著肝臟合成能力的受損，患者術后預后不良可能與殘肝功能受損有關〔15〕。

綜上，血清ApoA1與ApoB對老年肝癌患者術后生存率有較好的預測價值，低水平ApoA1與高水平ApoB與患者術后預后不良相關。