真實世界中侖伐替尼治療不可切除晚期肝細胞癌的效果及安全性觀察

李廣欣， 張 鈺， 楊艷美， 王 譯， 黎 功

1 北京清華長庚醫院 放射治療科， 北京 102218; 2 山東武警總隊醫院 影像科， 濟南 250014

肝細胞癌(HCC)是常見的惡性腫瘤，在我國其發病率和死亡率分別位列各類惡性腫瘤的第四位和第二位，由于HCC起病隱匿，大多數患者發現時已是晚期。在之前很長一段時間里，索拉非尼是唯一一個被推薦用于晚期HCC系統治療的一線藥物，2018年公布的REFLECT研究結果[1]顯示，侖伐替尼一線治療晚期HCC的總生存期(overall survival，OS)不劣于索拉非尼，亞組分析進一步揭示，對于中國人群侖伐替尼無論是近期客觀緩解率(objective response rate，ORR)還是遠期OS均優于索拉非尼。目前，包括中國臨床腫瘤學會(CSCO)在內的多個醫學專業機構頒布的臨床指南[2]均將侖伐替尼列為晚期HCC的一線治療藥物。然而，在REFLECT研究的入組標準中，將肝臟腫瘤>50%肝體積和具有門靜脈主干癌栓的HCC患者排除在外[3]，對于這部分人群，侖伐替尼安全性及療效如何？本研究將真實世界中這部分人群使用侖伐替尼的安全性及近期療效進行了觀察。

1 資料與方法

1.1 研究對象 本研究為單中心、回顧性、觀察性研究，入組2018年12月-2019年4月在北京清華長庚醫院治療的21例不可切除的晚期HCC患者。入組患者肝臟腫瘤體積>50%肝體積和/或具有門靜脈主干癌栓形成，所有患者的體力評分(美國東部腫瘤協作組活動狀態評分，ECOG)為0或1分，肝功能Child-Pugh分級為A級或B級。由于是真實世界觀察，因此使用侖伐替尼的同時，大部分患者加入了其他治療(局部放療或聯合使用PD-1抑制劑)。

1.2 研究方案 所有患者均口服侖伐替尼，如體質量>60 kg且肝功能Child-Pugh分級為A級，侖伐替尼每日口服劑量為12 mg；如體質量<60 kg或肝功能Child-Pugh分級為B級，侖伐替尼每日口服劑量為8 mg。副作用分級按照常見不良反應事件評價標準(common terminology criteria adverse events, CTCAE)4.0版進行評估。

由于是真實世界的觀察，因此允許在使用侖伐替尼的同時，加入其他治療方法。本組患者主要聯合的方法有2個，一是部分患者加入了針對肝內腫瘤和/或門靜脈主干癌栓的放射治療。放療靶區定義如下：大體腫瘤靶區影像學顯示的肝內病灶以及門靜脈癌栓；臨床腫瘤靶區肝內病灶在大體腫瘤靶區基礎上外擴3～5 mm，門靜脈癌栓病灶在所顯示有癌栓的層面，包括整個門靜脈管腔范圍，并在頭腳方向沿血管走行外擴10 mm；計劃靶區在臨床腫瘤靶區基礎上頭腳方向外擴5～10 mm，腹背方向外擴4 mm，左右方向外擴3 mm。放療劑量為95%登記量曲線包繞計劃靶區，肝臟病灶2Gy×20F，門靜脈癌栓2Gy×25F，采用弧形旋轉調強放射治療技術，X線劑量強度為6 MV。如果肝內病灶過大，超過肝臟體積70%，僅照射門靜脈癌栓。二是部分患者加入了免疫治療藥物PD-1抑制劑。所使用的PD-1抑制劑為信迪利單抗注射液，單次劑量200 mg靜脈滴注，每3周1次，與侖伐替尼同時使用。

使用侖伐替尼過程中，如出現1度不良反應，侖伐替尼劑量不變，同時進行對癥處理或密切觀察；如出現2度不良反應，侖伐替尼在原有基礎上減量4 mg，同時進行對癥處理或密切觀察，當不良反應降至1度或以下，可恢復至原有劑量使用；如出現3度不良反應，侖伐替尼暫停使用，同時進行對癥處理或密切觀察，當不良反應降至1度或以下，可恢復原有劑量繼續使用，如再次出現3度及以上副作用，永久停藥；如出現4度副作用，永久停藥。

1.3 隨訪 使用侖伐替尼過程中，定期進行實驗室檢查，每周監測1次血常規，每2周監測1次肝腎功能及凝血功能并進行1次電話隨訪，詢問患者有無其他臨床癥狀，包括疲勞乏力、聲音嘶啞、食欲下降、蛋白尿、手足皮膚反應、味覺障礙、鼻出血、瘙癢、便秘、腹瀉、口腔出血、腹脹、高血壓、惡心、黏膜炎、關節痛、發熱、脫發、腹痛、肌肉痛、濕疹、水腫、言語障礙、痛性痙攣。每3周監測1次甲狀腺功能及尿蛋白情況，每個月監測1次腫瘤標志物變化情況。觀察隨訪時間均截止到2019年7月31日。不良反應分度按照CTCAE 4.0版進行，近期療效在使用侖伐替尼12周后通過影像學進行評估，使用實體瘤評價標準mRecist1.1標準。肝臟影像檢查方法為增強MRI，肺部影像檢查方法為CT。

1.4 倫理學審查 本研究方案經由北京清華長庚醫院醫院倫理委員會審批(批號：20038-0-01)。

2 結果

2.1 患者特征 21例患者均超過REFLECT入組標準，其中15例腫瘤體積>50%肝臟體積，13例存在門靜脈主干癌栓。中位隨訪時間為135(98～217)d。16例患者肝功能為Child-Pugh A級，5例為B級。14例患者之前接受過其他治療。共有17例患者使用侖伐替尼的同時加入了放射治療，15例患者使用侖伐替尼同時加入了PD-1抑制劑。具體情況見表1。

表1 患者基線特征

2.2 不良反應 不良反應發生情況見表2。所有不良反應為1～3級，未出現4級及以上不良反應。所有不良反應中，疲勞乏力、白細胞減少、聲音嘶啞發生率排在前三位，分別為90.5%、76.2%和71.4%；在3級不良反應中，白細胞減少、手足皮膚反應和食欲下降發生率排在前三位，分別為28.6%、14.3%和9.5%。

2.3 療效評估 21例患者中有20例腫瘤標志物超過正常范圍，其中AFP升高18例，PIVKA-Ⅱ升高2例。所有患者在1、3個月腫瘤標志物下降比例分別為100%和60%(表3)。

所有患者在使用侖伐替尼12周時進行療效評估，使用mRecist評價標準，其中完全緩解0例、部分緩解7例(33.3%)，疾病穩定7例(33.3%)、疾病進展7例(33.3%)，客觀緩解率33.3%，疾病控制率66.7%。

表2 患者不良反應統計

表3 腫瘤標志物變化情況(n=20)

3 討論

HCC是常見的惡性腫瘤，在各類導致死亡的癌癥疾病中位居第2。我國是肝炎大國，同時也是肝癌大國，在每年世界范圍新發的肝癌患者中，有超過一半的病例出現在中國。盡管目前體檢機制正在不斷完善，但仍有大量HCC患者在發現時已屬晚期[4]，同時由于HCC極易出現肝內播散并具有肝內多中心癌變的特點，因此HCC患者的預后不佳。盡管療效有限，但是針對于晚期HCC患者，索拉非尼長期以來仍作為首選治療推薦[5]。

2017年一種新型多靶點靶向藥物侖伐替尼出現在晚期HCC治療中，該藥物可以與血管內皮細胞受體1～3、成纖維生長因子受體1～4和血小板衍生生長因子受體α相結合，阻斷腫瘤血管生成，同時還可抑制其他參與腫瘤增值的促血管生成的相關酪氨酸激酶活性，從而起到抗腫瘤作用[6]。一項與索拉非尼進行的針對于晚期HCC的開放Ⅲ期多中心隨機對照臨床研究[1](REFLECT研究)結果顯示，侖伐替尼治療晚期HCC的OS不劣于索拉非尼。根據這一臨床研究結果，包括CSCO在內的多個肝癌治療指南均將侖伐替尼作為晚期HCC的一線治療藥物進行推薦。

目前，針對于符合REFLECT研究入組條件的真實世界數據[7]已見報道，認為在真實世界中對于符合REFLECT研究標準的晚期HCC患者，侖伐替尼毒性可以接受，并且腫瘤具有較好的反應率(ORR=40%)。然而，在臨床實踐中，部分HCC患者的肝內腫瘤體積已超過整個肝臟體積的50%，或者已經存在門靜脈主干癌栓形成，這部分患者在REFLECT研究中被排除在外，對于該類人群，使用侖伐替尼的安全性及療效未見報道，本研究對于這部分患者在真實世界中使用侖伐替尼的情況進行了觀察。

隨著REFLECT研究結果的公布，國際各大HCC治療指南均對晚期HCC的治療推薦進行了更新，將侖伐替尼作為了晚期HCC的一線治療藥物。然而晚期HCC所涵蓋的范圍很廣，其中就包括了腫瘤體積超過肝臟體積50%和門靜脈主干癌栓形成這兩類人群。這部分患者由于具有更差的預后，因此被REFLECT研究排除在外，而這部分人群是否可耐受侖伐替尼治療，其療效如何，目前不得而知。為此，筆者團隊專門選擇了這兩類HCC患者作為研究對象，由于對于合并有門靜脈主干癌栓患者，放射治療作為重要的治療方法[8]，同時侖伐替尼聯合PD-1抑制劑的Ⅰb期研究結果已見報道，因此本研究中，部分患者加入了放射治療或PD-1抑制劑的系統治療。同時，由于是真實世界研究，本研究包括了前期使用過靶向藥物或其他局部治療的患者。

在12周的隨訪觀察中發現所有患者均出現了不同程度的不良反應，出現不良反應的種類與之前的文獻[7,9-10]報道相符，然而，在本研究中，不良反應發生比例高于之前報道。本研究的眾多不良反應中，疲勞乏力、白細胞減少、聲音嘶啞發生率排在了前三位，分別為90.5%、76.2%和71.4%，超過50%的不良反應除上述三種外，還包括了食欲不振、蛋白尿、手足皮膚反應、味覺障礙、鼻出血、瘙癢、皮疹和便秘。盡管如此，在本研究所觀察的患者中，嚴重不良反應發生率并不高，所有患者未出現4度不良反應，在21例觀察病例中，有6例出現了3度白細胞減少，均為聯合放療的患者；3例出現了3度手足皮膚反應；出現3度食欲下降、皮疹和腹瀉的患者均為2例；此外各有1例患者出現了3度疲勞乏力、聲音嘶啞、鼻出血、血小板減少和高血壓。由于侖伐替尼治療HCC的1期研究[8]中重點提到了對肝功能的影響，因此本研究也對此進行了格外關注，對所有患者每2周進行1次肝功能及凝血功能監測，所有患者中有3例肝功能從Child-Pugh A級升高到B級，從而導致侖伐替尼減量，比例占到18.8%；7例患者Child-Pugh評分增加，比例占到33.3%，但沒有患者肝功能達到Child-Pugh C級。出現不良反應發生率較高的原因，考慮有以下幾點：首先，本研究所觀察的患者均為超出REFLECT研究入組標準的人群，疾病發展程度較REFLECT研究人群嚴重，耐受性更差；其次，部分患者接受了放射治療或PD-1抑制劑等聯合治療，更易出現不良反應。對于肝臟腫瘤巨大(腫瘤體積超過肝臟體積的50%)或伴有門靜脈癌栓的患者，由于正常肝細胞數量及肝臟血供減少，因此肝功能儲備能力更弱，在抗腫瘤治療中更容易出現肝功能評分的增加。

由于目前針對該組患者的隨訪時間尚短，因此無法精確評估侖伐替尼的療效，即便如此，依然可以初步評價出侖伐替尼針對超REFLECT研究標準的晚期HCC患者的治療效果。本研究中，部分緩解、疾病穩定、疾病進展的患者均為7例，客觀緩解率為33.3%，略低于REFLECT研究[4]結果的40.6%以及一項來自日本的真實世界研究結果(40.0%)[7]。此外，本組研究患者的腫瘤標志物變化情況顯示，在使用侖伐替尼1個月后，所有患者的腫瘤標志物指標均有所下降，其中70%的患者下降水平超過50%。盡管如此，也發現并非所有患者的腫瘤標志物下降趨勢能夠持續穩定地維持，因為在12周時，有40%的患者腫瘤標志物水平再次升高。這也預示著在使用侖伐替尼3個月時，部分患者很可能已經耐藥。截止投稿時為止，9例患者仍存活，死亡12例，其中10例死于疾病進展，2例死于肝硬化并發癥。結合本中心既往治療經驗，加入放射治療后，除白細胞降低之外，其他副作用與單獨使用侖伐替尼無明顯差別，具體結論需通過相應對照研究方可得出。

對于肝臟腫瘤體積≥50%肝體積或伴有門靜脈主干癌栓的晚期HCC患者，目前臨床治療手段有限，因此通過觀察真實世界中這部分患者使用侖伐替尼的安全性及療效，可以為臨床實踐積累更多的經驗。但是，由于本研究觀察的人數有限，同時一部分患者在使用侖伐替尼時加入了其他治療手段，因此本研究的結果僅可作為臨床經驗的積累和未來相關臨床試驗的參考，而更長時間的臨床隨訪數據和結果則顯得尤為重要。

對于肝臟腫瘤體積≥50%肝體積或伴有門靜脈主干癌栓的晚期HCC患者，在侖伐替尼后，盡管出現不良反應的概率較高，但大多數可耐受且未出現4度不良反應，因此這類人群使用侖伐替尼是安全的。部分患者使用侖伐替尼后可出現肝功能Child-Pugh評分及分級的升高，因此治療過程中需密切監測肝功能變化情況，必要時需降低侖伐替尼的使用劑量。該類人群使用侖伐替尼后較REFLECT研究人群的有效率略有降低，長期療效需更多的病例積累及進一步隨訪。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會成員、受試者監護人以及與公開研究成果有關的利益沖突，特此聲明。

作者貢獻聲明：李廣欣負責課題設計，資料分析，撰寫論文；王譯負責病例隨訪數據整理；張鈺、楊艷美參與收集數據；黎功負責擬定寫作思路，指導撰寫文章并最后定稿。