肝癌外科治療的演變與發展

王 捷， 陳茄威， 鄭國榮， 何傳超， 肖治宇

中山大學孫逸仙紀念醫院 肝膽外科， 廣州 510120

我國是肝癌高發國家，新發肝癌患者占全球總新發肝癌患者病例47%。肝癌致死率及術后復發率高，嚴重危害人民的生命健康。外科治療仍是肝癌最主要的根治性治療手段，而多學科協同、多種治療方法結合的治療模式已成為肝癌治療領域基本特點。以下將結合本中心有限的經驗，試述肝癌外科治療的演變與發展趨勢。

1 肝癌外科治療的階段性進步

我國肝癌切除手術起步較晚，初診晚期病例多、血流控制手段有限、解剖關系認識較淺等原因，制約了肝癌外科手術在我國的發展，解放軍總醫院黃志強教授[1]、華中科技大學裘法祖教授[2]、東方肝膽外科醫院吳孟超教授[3]、中山大學孫逸仙紀念醫院區慶嘉教授[4]等一批中國肝膽外科的先行者，在肝臟系統解剖、肝臟血流控制及肝臟流出道等方面進行了重要的研究與探索，切實提高了手術可行性和安全性，為我國肝膽外科發展奠定了堅實的基礎。在此基礎上，伴隨著影像技術和手術器械的進步,國際交流的廣泛開展，我國肝膽外科專家對肝臟解剖認識不斷加深，手術技巧日趨成熟，手術效果逐漸比肩國際一流水平[5]。

肝癌手術治療方法尚無統一標準，隨著肝癌外科實踐與基礎研究的進步，目前也積累了更多的肝癌外科治療方法。通過腫瘤臨床分期[6]、肝功能儲備測量[7]和術后殘肝體積測量[8]等評估方法，進一步提高了手術方案的合理性和手術安全性。除此之外，肝臟特異性對比劑[9]的使用也提高了早期肝癌的檢出率，對早期肝癌的荷瘤肝段進行的解剖性切除，改善了肝癌患者遠期療效。針對一些不可切除晚期肝癌，術前使用肝動脈灌注化療[10]、經肝動脈化療栓塞[11]、放療聯合抗血管生成藥及免疫治療藥物等非手術方法，使晚期肝癌轉化成功，是提高肝癌可切除率的潛在方法。針對術后局部復發的肝癌患者，再次手術切除仍是有效治療方法，與首次手術相比，再次手術的5年生存率仍可達到15%～50%[12]。肝移植是肝癌外科治療的重要手段，符合米蘭標準的肝癌患者移植后5年生存率可達75%，是早期肝癌合并明顯肝硬化患者的理想治療方式，但供肝的不足、費用高昂等原因，限制了國內肝移植的廣泛開展[13]。經過以上對肝癌治療經驗的積累和探索，我國肝癌的外科治療已形成較為完善的治療體系，同時也在理念與技術細節上不斷進行著變革和更新。

經過早期的實踐探索，我國肝臟外科逐漸建立了富有中國特色的肝癌外科治療模式。1994年陳孝平院士[14]團隊根據臨床研究和影像學測定首次提出：相同解剖范圍內的肝切除，體積越大的腫瘤，切除的正常肝組織越少。這從理論上突破了當時國際上普遍存在的大肝癌手術切肝量大，易發生肝衰竭的認識誤區，認識到肝切除手術成功與肝切除體積而非與腫瘤大小密切相關，推動國內外大肝癌外科治療的發展。另外，我國年肝移植數量如今位居于世界第二位，結合我國實際，浙江大學鄭樹森院士團隊[15]提出了肝癌肝移植受者選擇標準——“杭州標準”，突破了原有標準對腫瘤大小等形態學指標的嚴格限制，安全有效地拓展了“米蘭標準”[16]。除此之外，精準外科是21世紀外科新理念，董家鴻教授[17]率先在國際上提出肝臟精準外科治療是立足于手術安全性、治療有效性、干預微創性和合理效費比四個維度交集上的創新理念，強調對病灶切除的同時對臟器實施保護，使肝癌患者的獲益最大化。這些研究和實踐受到國際同行的認可，推動了國際肝癌外科的發展的同時，也推進我國肝癌外科治療步入國際領先行列。

2 肝癌外科治療理念的變遷

肝癌外科治療理念的變遷和手術技巧、手術器械的進步密切關聯。隨著對肝臟解剖結構的深入理解，肝臟可切除區域從邊緣小肝癌區域向肝門部及尾狀葉[18]、橫向聯合肝段拓展，精確的肝段、亞肝段切除術逐漸成為保留更多肝實質的合理術式。手術適應證也伴隨這些技術的進步而改寫。

解剖性肝切除與非規則肝切除是肝外科關注已久的問題。解剖性肝切除在切除病灶的同時，一并切除了相應門靜脈分支流域供應的肝段，理論上可以降低腫瘤隨門靜脈血流在荷瘤肝段播散轉移的風險，減少術后復發[19]。非規則肝切除的優勢在于保留更多功能性肝組織，降低術后肝衰竭的風險。對于解剖性肝切除與非規則肝切除遠期療效的現有證據多為回顧性研究，解剖性肝切除顯示出了一定的優勢[20-21]。但我國早期缺乏術中精準定位目標肝段的技術，過度強調解剖性肝切除對肝癌可切除率必然帶來負面影響。隨著影像學技術(尤其是三維可視化成像技術)和術中超聲的應用、肝儲備功能評估更為精確，目前肝膽外科醫生可更清楚定位腫瘤、明確腫瘤毗鄰關系，使得以荷瘤肝段及回流區域切除的實施成為可能，即達到了解剖性肝切除的目的，又保留更多的肝實質，有效提高了治療效果和肝癌可切除率。

繼董家鴻教授率先提出精確肝切除的理念后，精準肝切除的概念和技術在我國得到了廣泛應用[22]。通過術前評估肝臟儲備功能和肝內腫瘤位置，制訂手術方案，藉此實現患者利益最大化。隨著熒光染色技術及影像三維重建技術的發展，吲哚菁綠(ICG)熒光染色[23]及術中B超確定肝段邊界，并據此進行精準的荷瘤肝段切除，很大程度淡化了傳統的Couinaud肝分段，使人為分段與生理上真實肝門靜脈雙流域分段的偏差導致的影響變小，在清除荷瘤肝段的同時，也保留更多功能肝體積[24]，使術后肝衰竭的發生率降低，提高肝癌患者的生存質量和總生存時間。本中心肝膽外科結合影像三維重建技術，對肝靜脈和門靜脈相關灌注區域及引流區域進行分析，術前獲取荷瘤肝門靜脈雙流域的真實區域并據此術前進行手術規劃，量化評估術后肝衰竭風險，使肝切除更加精準且個性化。

3 肝癌外科治療方式的改變

肝癌外科治療理念的變遷也與其執行手段交織進行，肝組織切除單元的精細化、微小化，也進一步促使手術方式的微創化，減少組織損傷的微創手術方式逐漸成為肝癌外科治療的常規手段。繼1991 年 Reich 等報道了全球首例腹腔鏡下肝癌肝切除病例[25]之后，周偉平等[26]在1994年也報道了國內首例腹腔鏡肝切除病例，此后經腹腔鏡進行肝切除的術式便得到了廣泛關注并且快速發展。一開始國內進行腹腔鏡下肝臟病灶切除病例時具有選擇性，主要集中選擇病灶發布在肝臟的Ⅱ、Ⅲ、Ⅴ、Ⅵ段的病例，并且大多數為直徑<5 cm的病灶，因其易利于手術術野暴露及切除。隨著蔡秀軍等[27]對國內首例腹腔鏡右半肝切除病例的報道，國內開始廣泛開展難度較高的肝癌腔鏡手術。

手術的微創化并不能代替手術的安全性以及近、遠期治療效果。因此，肝外科同道在追求微創化的同時也對其安全性、有效性進行了嚴謹的探索。多中心研究[28-29]顯示，與開放性肝切除相比，在短期預后方面，腹腔鏡下肝切除術中具有術中出血量更少，術后并發癥發生率更低和術后住院時間更短，術后死亡率更低的優勢; 在長期預后方面，據2019年韓國學者研究[30]報道：通過傾向性評分匹配的方法，比較了217例腹腔鏡肝癌切除和434例開腹肝癌切除患者的資料，得出腹腔鏡組與開腹組在1、3、5年生存率并無差異的結論。據解放軍總醫院第五醫院肝膽外科中心研究[31]，通過回顧性分析的方法，分析腹腔鏡肝切除術(A組)80例與開腹肝切除術(B組)80 例治療肝癌的療效，得出A組患者術后3年生存率及術后1年無復發生存率均好于B組的結論。因此，根據本中心有限的經驗，腹腔鏡肝切除相比于開腹肝切除顯示了短期預后方面的優勢，并且在長期預后方面也未見劣于開放手術的效果。

隨著腹腔鏡肝切除術的積累和發展，流程化、標準化的腔鏡肝切除術被提上日程。腹腔鏡半肝切除、機器人輔助肝切除報道的日益增加，如何將復雜腹腔鏡肝切除技術流程化、標準化，不僅對腔鏡肝切除技術推廣具有重要意義，而且有利于腔鏡肝切除質量控制，進而保證手術安全及遠期治療效果，對肝癌微創外科的發展具有重要意義。對于新生代肝外科醫生而言，標準化、流程化的腔鏡肝切除方式也為有效縮短其學習曲線做出了貢獻[32]。本中心陳亞進教授也一直致力于標準化、流程化的腹腔鏡肝切除術的倡導和推廣[33]。目前腹腔鏡左外葉肝切除術已成為本中心處理左外葉肝占位的首選術式，腹腔鏡左半肝切除術成為左半肝切除的標準術式。標準化、流程化的肝切除實施過程，雖然簡化手術流程，提高手術的效率，但是也存在病例選擇局限性的弊端：某些腫瘤體積大、侵犯范圍廣的病例難以適用。因此，肝癌外科治療標準化雖有利于提高腹腔鏡肝切除術在各臨床中心的推廣應用，但具體實施的過程中仍需不斷完善，也需要更多的循證醫學支持，最終使患者受益。

4 肝癌可視化技術的進步

術中超聲是肝癌外科的重要可視化工具，相較于傳統的影像學檢查，它具有成像實時、操作簡便、無放射損傷等優點。與術前超聲相比，術中超聲沒有肋骨、空氣及其他臟器的干擾，可以更清楚地顯示臟器狀態，可以提供更加準確的診斷，明確典型病變的范圍、邊界，通過全肝掃描排查術前檢查可能漏診的病灶[34-35]。術中超聲通過對門靜脈、肝靜脈及膽管的行程定位，可以幫助外科醫生在術中精確規劃手術切面，避免損傷。結合術中超聲造影，可以有效檢出術前CT/MRI檢查未能發現的病變，甚至可以就病變的良惡性作出鑒別、早期發現微小病灶，明確有無大血管侵犯[36]，指導術中方案調整。示卓安(Sonazoid)造影特有的Kupffer細胞圖像不僅可以鑒別腫瘤性質、區分肝增生結節，還對經新輔助治療后難以發現的病灶具有良好的顯示作用[37]。掌握并運用術中超聲技術是提高肝癌外科水平的有效方法。

術前對影像學資料的三維重建是肝癌外科可視化的另一個重要手段。重建的肝臟數字模型為肝癌術前規劃提供了重要的依據。以往的術前規劃主要靠二維影像學資料和術者的經驗。三維重建技術可以直觀地顯示肝臟、脈管、腫瘤之間的關系，從影像學水平直觀地顯示腫瘤的位置和邊界以及門靜脈、肝動脈、肝內膽管的變異，通過個體化的評估，確定切除范圍，減少脈管損傷，降低術后并發癥的發生率。Fang等[38]的研究顯示，通過三維重建技術進行術前規劃可以明顯縮短手術時間，降低肝血流阻斷率，減少術后嚴重并發癥的發生，甚至對肝功能有保護作用。因而，利用三維重建技術進行術前規劃是可行和有效的。本中心目前對三維重建資料進行認真分析和使用，術前即明確荷瘤肝段的流入、流出道，在最小化肝實質損傷的前提下實現荷瘤肝段、亞肝段的精細化切除，即是在三維重建技術基礎上進行的合理有效的肝切除理念的進步。除此之外，將核磁、超聲等影像進行融合的技術發展，進一步提高了病灶定位的準確性，幫助外科醫生對病變進行準確的切除、消融或穿刺活檢，從理論上提高了治療效果。

肝癌外科的可視化技術還包括熒光顯像技術。可以從分子、細胞水平層面實現腫瘤邊界界定、切緣的確定，微小病變或轉移病變檢測。ICG是目前應用最廣泛的熒光顯像染色劑，在肝膽外科不僅用于術前的肝功能評估，還可以用于術中肝段染色。ICG通過膽道排泄，腫瘤組織及其周圍的肝組織因膽管受壓、封閉，出現相同時間點更多ICG殘留，因而出現腫瘤組織與正常肝組織的熒光強度對比。術中使用ICG可以完整的顯示原發腫瘤或者強化轉移瘤的邊界，對術中腫瘤進行檢測定位[39-40]，幫助外科醫生根據腫瘤擴散程度、解剖變異、并發癥的風險來制訂個體化的手術方案，準確的切除肝腫瘤。ICG熒光顯像還可以彌補腹腔鏡肝癌切除術中觸覺的缺失，術前與術中影像學依據尤為重要，術中使用ICG可以使腫瘤組織直觀的呈現在外科醫生面前，幫助手術實施。研究[39]表明，使用ICG熒光顯像技術，有益于開放手術和腔鏡手術。在進行解剖性肝切除過程中，通過對目標肝段門靜脈穿刺，可使目標肝段染色；或者對除目標肝段外的肝段進行反染色，借助熒光信號的對比，可以明確目標肝段的準確邊界，提高了規則性肝切除的準確度[41-42]。

術中超聲、三維重建技術、影像融合技術、熒光顯像技術等的發展和進步，延伸了外科醫生的眼睛，促進肝癌外科治療理念從不規則肝切除走向精確解剖性肝切除，利用這些可視化技術，可以使外科醫生更加精確地實施手術，減少對肝臟的損傷，降低術后并發癥的發生，使個體化精細化的手術切除方案成為可能。

5 肝癌外科治療適應證的拓展

拓展肝癌切除適應證首先離不開對肝臟儲備功能的精確評估，對殘余功能肝體積的準確評估。隨著外科技術的發展，在有經驗的肝癌外科中心，復雜肝切除術圍術期病死率在5%以下，術后肝衰竭仍然是術后死亡的主要原因[43]，術前精確評估肝臟儲備功能和殘余功能肝體積對降低術后肝衰竭及圍術期病死率至關重要。臨床上常用的評分系統和評分指標有：MELD評分、Child-Pugh 評分、反映肝臟硬度或纖維化的檢查、ICG試驗、利多卡因代謝試驗、剩余肝臟體積測定等[7]，有觀點認為對于正常肝組織的患者其剩余肝臟體積(future liver remnant，FLR)≥20%進行肝大部切除是比較安全的[44]，而對于有慢性肝損傷(脂肪肝、膽汁淤積、肝硬化等)的患者，因其預后不僅受現有疾病的影響，還受潛在肝疾病的影響，一般認為其FLR需要>30%～40%[43]。但目前FLR標準尚無定論，受個體、疾病和解剖等方面影響[45]，需要在術前對肝臟儲備功能和殘余功能肝體積精確評估。基于對肝臟儲備功能評估和殘余功能肝體積的評估手段進步，一部分既往認為不可切除的肝癌也獲得了手術機會，有效提高了肝癌的可切除率。

通過術前措施改善肝功能儲備及殘余功能肝體積是拓展肝癌外科治療適應證的另一有效方法。門靜脈栓塞/結扎等方法使肝組織代償性增生，從而使患者具有足夠的肝儲備功能及FLR。近年來聯合肝臟分割與門靜脈支結扎的分步肝切除術(associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy，ALPPS)越來越多用于肝儲備和FLR的肝癌患者的治療，有研究[46]表明，相比于傳統門靜脈栓塞/結扎，ALPPS可以在更短時間內達到增生目標，可有效將FLR不足而T分期較晚、不可切除的肝腫瘤變為可切除[47]。傳統的ALPPS采用開腹的手術方式，術后肝衰竭、膽瘺、術后感染、術后黏連等并發癥發生率及圍術期死亡率較高，術后肝衰竭的發生可能與短期間隔內實施肝臟離斷和門靜脈結扎對肝臟造成的損傷和肝儲備功能的增加和FLR增長差異較大有關[48-49]。聯合術中消融進行肝臟分割理念的提出，為減少肝實質離斷造成的肝損傷提供了一個可行的方法[50-51]。不僅如此，本中心還率先開展全腔鏡ALPPS手術，結果顯示，這一術式明顯降低術后腹腔黏連，減少炎癥反應，為肝臟深部的脈管解剖提供更好的視野，為精準操作提供更好的條件，降低了膽瘺發生率，減少對肝臟的損傷和對腫瘤組織的擠壓[52-54]，可以在更短時間內達到目標肝儲備功能及FLR。本中心陳亞進教授[54]等對7例患者采用腔鏡ALPPS，術后均無肝衰竭、嚴重膽瘺、膿毒癥等嚴重并發癥發生，在術后7～14 d內FLR增生達標。de Santibaes等[55]對4例患者采用腔鏡ALPPS，術后均無肝衰竭與嚴重并發癥發生。ALPPS使一部分肝癌患者獲得手術機會，拓展了肝癌外科治療適應證，在有經驗的肝膽外科中心對經過嚴格篩選的患者實施腔鏡ALPPS是可行的。

合并肝外轉移的肝癌患者，能否從切除原發腫瘤中獲益，是一個值得探討的問題。隨著診斷及篩查技術的不斷進步，肝癌合并肝外轉移的發現率逐年增加，其治療較為困難且預后較差。目前尚無統一的肝癌合并肝外轉移的治療標準，各類指南僅建議行靶向治療、系統化療或最佳支持治療，對于外科手術在肝癌合并肝外轉移治療中的價值并未具體描述，目前各類指南并不推薦對合并肝外轉移的肝癌患者實施切除原發腫瘤治療。但有研究[56]表明，大部分患者死亡原因是原發腫瘤進展導致的肝衰竭，而非肝外轉移。王捷教授團隊[57]通過對SEER數據庫的529例合并肝外轉移的肝癌患者資料進行分析，顯示切除原發腫瘤可以提高患者的總體生存率和腫瘤特異性生存率。作者還對本中心131例合并肝外轉移的肝癌患者進行獨立驗證，表明切除原發腫瘤可以提高患者的總體生存率和腫瘤特異性生存率。本中心另一項研究[58]也表明,對經過嚴格篩選的患者實施肝內原發腫瘤切除可以帶來生存獲益。這些研究成果，也得到了國內外學者的重視和認可，但仍需要進一步的前瞻性研究來明確這一問題。將合并肝外轉移的部分患者納入肝癌外科治療的范疇，可能是拓展肝癌外科治療適應證的又一方向。在更新后的BCLC肝癌分期及治療指南中提到“Effective treatments with survival benefit”[59]，提示可以從生存獲益的角度來為患者制訂個體化的治療方案。

6 結語

展望未來，標準化的腹腔鏡肝切除術，新型的可視化技術，和個體化、精準化手術方案的制訂，將極大降低肝切除手術的難度，降低手術死亡率和術中并發癥發生率，促進肝切除技術的推廣，使肝癌患者的總體生存時間得以延長。不管是通過精確評估肝癌患者術前狀態，改良肝癌患者術前狀態以及創造外科治療條件，拓展適應證，還是將部分對生產時間造成迫切影響的肝臟原發腫瘤進行切除而不顧及是否合并肝外轉移，都體現了肝癌外科治療理念、方式、策略的變遷，這些變遷離不開技術的進步，離不開系統治療手段的進步，離不開基礎研究對肝癌認識的進步。總之，在這些因素的共同作用下，肝癌外科治療不斷前行，為更多的肝癌患者帶去更加微創的、有效的、個體化的治療方式。