線粒體功能異常在非酒精性脂肪性肝病發(fā)生中的機制

徐梓馨， 羅聲政， 徐銘益

上海交通大學附屬第一人民醫(yī)院 消化內(nèi)科， 上海 200080

線粒體功能的改變與紊亂可改變肝臟整體代謝，對肝臟細胞存活產(chǎn)生負面影響，導致一系列慢性肝病的發(fā)生發(fā)展[1]。非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)與肥胖、胰島素抵抗、2型糖尿病和血脂異常等代謝性疾病均有明顯的關聯(lián)[2-3]。目前，研究者們不僅研究了線粒體參與的生理過程在NAFLD發(fā)展中的作用，比如線粒體參與的氧化應激、呼吸作用及脂質(zhì)代謝，而且更多地關注到線粒體自身結(jié)構(gòu)異常或質(zhì)量控制失調(diào)對NAFLD的影響機制，如線粒體DNA(miochondrial DNA，mtDNA) 損傷可通過激活炎癥因子引發(fā)肝臟炎癥反應，從而促進非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的發(fā)生發(fā)展；線粒體質(zhì)量控制失調(diào)時，受損線粒體清除失調(diào)、積聚，線粒體穩(wěn)態(tài)失衡，最終導致肝臟的嚴重損傷等。在此，本文討論了線粒體功能異常與NAFLD的關系，希望為探索慢性肝病潛在治療方法提供新的方向。

1 線粒體

線粒體是存在于幾乎所有真核細胞中的膜結(jié)合細胞器，以其雙層膜結(jié)構(gòu)和致密的基質(zhì)為特征，主要有以下幾個功能：(1)協(xié)調(diào)細胞能量的產(chǎn)生，維持細胞生命活動；(2)攜帶mtDNA，編碼13種呼吸鏈功能必需蛋白；(3)參與鈣信號傳導、細胞生長分化、細胞周期控制等過程；(4)線粒體的形狀和在細胞中的位置受裂變和融合、生物發(fā)生和自噬過程的嚴格控制，從而確保線粒體群體相對穩(wěn)定[4]。線粒體氧化呼吸作用異常，會引起ATP產(chǎn)生不足，細胞能量缺乏，導致其他生命活動不能正常進行；線粒體脂肪酸氧化異常，會造成細胞或組織游離脂肪酸積累，引起脂肪變性；線粒體質(zhì)量控制失調(diào)，受損線粒體清除障礙，會導致氧化應激過度，產(chǎn)生過量的活性氧類物質(zhì)(ROS)，引起線粒體功能障礙，導致疾病發(fā)生等[5]。

2 線粒體功能異常在NAFLD發(fā)生中的機制

在NAFLD發(fā)生發(fā)展中，線粒體扮演著重要的角色，研究線粒體功能異常在NAFLD發(fā)生中的機制，可為臨床治療NAFLD提供新的思路。

2.1 線粒體氧化應激異常 Herzig等[6]發(fā)現(xiàn)線粒體功能障礙引起ROS異常變化，導致肝脂肪變性，進展為NASH，這涉及AMPK和JNK等信號通路。Upadhyay等[7]發(fā)現(xiàn)，通過一氧化碳釋放分子A1激活核相關因子2，上調(diào)抗氧化反應元件基因表達，增加ATP生成，減少線粒體ROS生成，能顯著改善線粒體氧化應激反應，改善NASH炎癥程度。Chen等[8]發(fā)現(xiàn)蘋果渣多糖能通過清除線粒體ROS，有效地改善高脂飲食誘導的氧化應激，恢復肝組織抗氧化參數(shù)(如谷胱甘肽過氧化物酶、超氧歧化酶、谷光甘肽、總抗氧化能力、抗超氧陰離子自由基等)水平，并且能抑制棕櫚酸引起的肝細胞線粒體ROS生成增加，改善肝細胞脂肪變性。Kim等[9]發(fā)現(xiàn)，槲皮素通過血紅素加氧酶1增強線粒體氧化產(chǎn)物的代謝，可顯著減輕肥胖引起的肝脂肪變性。

2.2 線粒體呼吸作用損傷 Cho等[10]研究發(fā)現(xiàn)，線粒體腺嘌呤核苷酸轉(zhuǎn)位酶2缺失引起ADP/ATP交換活性降低，導致線粒體呼吸作用與ADP/ATP交換解耦合，ATP生成減少，誘導肝臟加快消耗葡萄糖、脂肪酸等營養(yǎng)物質(zhì)，從而抵抗肝脂肪變性。Bellanti等[11]發(fā)現(xiàn)特異性非酶氧化甾醇可通過增加呼吸鏈復合物蛋白質(zhì)的耗竭而降低線粒體呼吸作用，誘導肝細胞凋亡，促進NAFLD的發(fā)生。有研究[12]發(fā)現(xiàn)NASH患者體內(nèi)線粒體呼吸鏈酶的種類發(fā)生異常。另外，研究[13]發(fā)現(xiàn)，細胞色素b-c1復合亞基1、ATP合酶亞基α等氧化磷酸化亞基的穩(wěn)定性降低、降解增加，會導致線粒體ATP生成減少，無法為細胞活動提供能量，進而加劇NAFLD的病變程度。

2.3 線粒體參與的脂質(zhì)代謝異常 線粒體是脂肪酸氧化的重要位點，當線粒體脂肪酸氧化出現(xiàn)異常時，可導致大范圍的肝損傷和肝細胞死亡，從而引發(fā)肝炎和肝脂肪變[14]。Liu等[15]研究發(fā)現(xiàn)，視黃醇結(jié)合蛋白4能通過抑制沉默信息調(diào)節(jié)因子3的表達，促進長鏈酰基輔酶a脫氫酶的乙酰化，并可抑制這兩種蛋白的結(jié)合，引起線粒體脂肪酸代謝的紊亂，致使脂質(zhì)生成與氧化分解失衡，造成脂質(zhì)累積，誘導肝脂肪變性的發(fā)生。線粒體3-磷酸甘油脫氫酶(mitochondrial glycerol 3-phosphate dehydrogenase，mGPDH)是脂質(zhì)代謝的關鍵酶。Zheng等[16]發(fā)現(xiàn)在NAFLD的患者和高脂飲食誘導脂肪肝小鼠模型中，mGPDH的缺乏和降低會加劇甘油三酸酯積累和脂肪形成增加，誘導脂肪變性；同時，mGPDH的缺乏也能通過抑制親環(huán)素蛋白D泛素化而誘導內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激增強導致肝脂肪變性。此外，通過誘導線粒體肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶Ⅰ表達的增加，可促進線粒體β-氧化，加速脂肪代謝，顯著改善飲食誘導的肝脂肪變性[17]。

2.4 線粒體質(zhì)量控制失調(diào) 線粒體質(zhì)量控制包括線粒體裂變、融合以及選擇性自噬等，線粒體質(zhì)量控制失調(diào)導致線粒體功能損傷，這是肝脂肪變性發(fā)展和進展為NASH的核心。Sheldon等[18]發(fā)現(xiàn)，肝細胞局部內(nèi)皮型一氧化氮合酶作為新的線粒體質(zhì)量控制的主調(diào)節(jié)因子，其缺乏會引起線粒體自噬減弱，導致線粒體穩(wěn)態(tài)失調(diào)，誘導NASH的發(fā)生。Zhou等[19]研究發(fā)現(xiàn)褪黑素能抑制核受體亞家族4A群成員1介導的DNA依賴性蛋白激酶催化亞單位的升高和p53的激活，減少線粒體裂變，促進線粒體自噬，維持線粒體內(nèi)穩(wěn)態(tài)，逆轉(zhuǎn)高脂飲食誘導的NASH的發(fā)生。研究[20]發(fā)現(xiàn)，巨噬細胞刺激因子1能通過激活AMPK途徑調(diào)節(jié)Parkin的表達，抑制巨噬細胞刺激因子1能逆轉(zhuǎn)Parkin介導的線粒體自噬異常，改善高脂飲食誘導的NAFLD。Liu等[21]研究發(fā)現(xiàn)，槲皮素可通過促進PINK1-Parkin依賴性的線粒體自噬，改善線粒體功能，逆轉(zhuǎn)高脂誘導的肝脂代謝紊亂和線粒體損傷，延緩NAFLD的進展。

2.5 mtDNA損傷 Malik等[22]發(fā)現(xiàn)，在脂肪變性的早期，肝臟mtDNA含量增加，線粒體功能相關的mRNA種類也發(fā)生改變，飲食引起的肝mtDNA不適應性增加先于氧化磷酸化的缺陷，導致NAFLD。研究[23-24]發(fā)現(xiàn)NASH患者血漿和肝細胞mtDNA水平均升高，NAFLD患者的mtDNA損傷和異質(zhì)性水平也出現(xiàn)明顯增加。炎癥是NAFLD發(fā)病和進展的關鍵部分，線粒體外泄漏的mtDNA可通過激活TNFα上游的Toll樣受體9而引發(fā)炎癥反應[25]。最近，脂肪酸誘導的小鼠肝Kupffer細胞NLRP3炎癥小體激活被認為是由mtDNA釋放引起的[26]。

3 線粒體靶向治療

研究[27]發(fā)現(xiàn)，硝基油酸處理可增強肝線粒體Ⅰ、Ⅳ和Ⅴ復合物的活性，降低氧化應激，顯著保護小鼠免受飲食誘導的肝脂肪變性。吡格列酮可以防止線粒體細胞色素c滲漏，穩(wěn)定線粒體跨膜電位，抑制ROS生成，激活電子傳遞鏈復合物Ⅰ、Ⅲ[28]。靶向線粒體抗氧化劑米托醌和米托維生素E是一類很有前途的新型抗氧化劑。兩種分子都含有共價連接的親脂三苯基膦陽離子部分，能夠在線粒體內(nèi)運輸和濃縮抗氧化分子。研究[29-30]證實，靶向線粒體解偶聯(lián)劑可有效逆轉(zhuǎn)高甘油三酯血癥、胰島素抵抗，減輕脂肪肝。

4 總結(jié)

綜上所述，線粒體功能障礙會引起一系列變化，如ROS過度生成，呼吸作用和呼吸鏈功能紊亂、ATP生成不足、脂肪酸氧化異常等，并且氧化應激異常、呼吸作用和呼吸鏈的異常以及脂肪酸代謝紊亂會直接引起ROS的過度產(chǎn)生，加劇線粒體功能障礙；mtDNA的缺失，會導致線粒體呼吸鏈關鍵蛋白的缺失，破壞線粒體介導的呼吸作用。這些不同病理變化互相作用、互相影響，加重肝脂肪變性，引發(fā)炎癥及肝細胞死亡，促進NAFLD的發(fā)病和進展。因此，靶向線粒體治療的研究可能為NAFLD相關研究的新焦點，但目前靶向治療的研究還不多；盡管已在一些的動物模型中顯示出治療NAFLD的效果，但這些靶向線粒體功能治療的分子可能僅對肝脂肪變性而不是NASH有效，進一步的臨床試驗是其臨床應用轉(zhuǎn)化的先決條件。未來研究仍應關注于線粒體功能在NAFLD中的潛在作用，以期探索治療慢性肝病的新藥物。

作者貢獻聲明：徐梓馨負責收集相關文獻資料，撰寫論文；羅聲政負責對初稿論文進行修改；徐銘益負責擬定寫作思路，指導撰寫。