小陷胸湯加味治療冠心病心絞痛的系統(tǒng)評價*

李家立 康 楠△ 李良軍 張韶輝 戴 雯

冠心病心絞痛屬中醫(yī)學(xué)“胸痹”“心痛”范疇，是以胸痛憋悶、心悸氣短為主癥的一種常見心系疾病。隨著我國社會經(jīng)濟增長、生活節(jié)奏加快、飲食結(jié)構(gòu)改變等，痰濁壅盛、痰熱搏結(jié)證候在臨證中愈發(fā)常見，臨床也應(yīng)愈發(fā)重視痰熱證型的存在。冠心病心絞痛患者也更多地表現(xiàn)為胸痛、胸悶、心悸、失眠、心煩意亂、性情急躁、焦慮、口干欲飲、大便干結(jié)、小便短赤、舌紅苔黃(或黃膩)、脈弦滑等證屬中醫(yī)痰熱，類屬交感神經(jīng)興奮的表現(xiàn)，給予清熱化痰中藥，往往可取得很好的療效。小陷胸湯出自《傷寒論》，具有清熱化痰、寬胸散結(jié)之功效；現(xiàn)代藥理研究表明,該方有調(diào)脂、抗心肌缺血再灌注損傷、保護血管內(nèi)皮細胞、鎮(zhèn)靜安神等作用[1]。本研究旨在系統(tǒng)評價小陷胸湯加味聯(lián)合西藥常規(guī)治療冠心病心絞痛的臨床療效和安全性，為臨床決策提供循證學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究類型臨床隨機對照試驗。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《實用內(nèi)科學(xué)》[2]冠心病心絞痛診斷標(biāo)準(zhǔn)；中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》[3]《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[4]和《中醫(yī)內(nèi)科常見病診療指南中醫(yī)病證部分(ZYYXH/T4-49-2008)》[5]胸痹心痛診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 干預(yù)措施對照組給予西藥常規(guī)治療，包括抗心絞痛和抗缺血治療(硝酸酯類藥物、β受體阻滯劑、CCB、代謝類藥物、竇房結(jié)抑制劑等)、預(yù)防心梗和死亡藥物(抗血小板治療、抗凝、降脂藥物、ACEI)等；試驗組在對照組常規(guī)西藥治療基礎(chǔ)上聯(lián)合使用小陷胸湯加味，劑量不限。

1.4 結(jié)局指標(biāo)心絞痛顯效率與總有效率，心電圖顯效率與總有效率，中醫(yī)綜合癥狀顯效率與總有效率，不良反應(yīng)等。

1.5 排除標(biāo)準(zhǔn)①動物實驗及非原始文獻；②試驗組與對照組干預(yù)措施的區(qū)別不僅僅是小陷胸湯加味中藥；③自身對照試驗、個案報道、綜述；④患有短期可能死亡的疾病；⑤文獻中重要數(shù)據(jù)不全或前后不一致；⑥療效評定指標(biāo)不符合納入標(biāo)準(zhǔn)或結(jié)局指標(biāo)，數(shù)據(jù)與結(jié)論存在本質(zhì)上的差異；⑦重復(fù)發(fā)表的論文，僅選發(fā)表較早的一篇；⑧試驗設(shè)計有錯誤或缺陷較大者。

1.6 檢索策略以計算機檢索為主，計算機檢索Cochrane圖書館、MEDLINE、PubMed、EMBASE、CNKI、萬方、VIP、CBM及互聯(lián)網(wǎng)資料，篩選中、英文文獻并追溯已獲文獻的參考文獻。檢索日期截至2019年9月。語種限中、英文。中文檢索詞包括小陷胸湯、冠心病、心絞痛、胸痹、心痛等；英文檢索詞包括xiaoxianxiong decoction、minor chest-draining decoction、xianxiong、coronary heart disease、CHD、angina pectoris、coronary heart disease angina、precordial pain with chest discomfort、obstruction of qi in the chest、thoracic obstruction、cardiodynia、cardiac pain、cardialgia、heartache等。

1.7 文獻質(zhì)量評價與資料提取由2名研究者分別評價文獻質(zhì)量并提取資料；如2人出現(xiàn)意見分歧，則請教專家商討后決定。①質(zhì)量評價：采用Cochrane系統(tǒng)評價員手冊4.2.6評價隨機對照試驗的質(zhì)量[6]，包括隨機方法、分配隱藏、盲法與退出/失訪情況等。文獻描述滿足以上4條質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)時，研究發(fā)生各種偏倚的可能性最小(A級)；文獻描述有一項或一項以上的質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)未被描述則為不清楚或部分滿足，研究發(fā)生偏倚的可能性為中度(B級)；文獻描述有一項或一項以上標(biāo)準(zhǔn)不正確或未使用時，研究發(fā)生各種偏倚的可能性高(C級)。②資料提取:查閱文獻，將原始文獻中的資料填入到事先已設(shè)計好的文獻信息資料提取表中，內(nèi)容主要有：作者姓名、發(fā)表時間、試驗例數(shù)、診斷標(biāo)準(zhǔn)，受試人員臨床特征(如性別、平均年齡、伴發(fā)疾病、疾病程度及病程等)，干預(yù)措施特征(藥物名稱、劑量、頻次、療程等)、療效、疾病轉(zhuǎn)歸、隨訪及不良反應(yīng)等。

1.8 統(tǒng)計學(xué)方法采用STATA 11.0統(tǒng)計軟件進行Meta分析。計算危險比(RR)及其95%可信區(qū)間(95%CI)為其效應(yīng)量,用Z檢驗來評估合并效應(yīng)值和RR值的統(tǒng)計學(xué)意義。首先分析各納入研究間的臨床異質(zhì)性，后采用卡方檢驗分析其統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性。各研究間異質(zhì)性采用Cochran Q檢驗和I2檢驗進行評價,如果Cochran Q檢驗顯示P<0.05或I2檢驗顯示I2值>50%,表明各研究間存在異質(zhì)性,采用隨機效應(yīng)模型分析,反之則采用固定效應(yīng)模型分析。

2 結(jié)果

2.1 納入研究的一般情況最初檢出相關(guān)文獻245篇，其中CNKI 116篇，萬方68篇，VIP 61篇，其他途徑檢索文獻數(shù)0篇。文獻彼此對照，排除重復(fù)文獻107篇，去重后文獻138篇；仔細閱讀文獻題目和摘要，排除綜述類、驗案類文獻73篇，剩余文獻65篇；詳細閱讀全文，參照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，排除文獻52篇，初步得到合適的文獻13篇；最后對數(shù)據(jù)完整性進行評價，排除重要數(shù)據(jù)前后不一致文獻1篇；最終納入12篇文獻，即12個研究[7-18]。所有文獻均為中文文獻，試驗地點均在中國。上述研究共計925例患者，對照組461例患者，試驗組464例患者。納入的12項研究中：全部12項研究均對干預(yù)前患者的性別、年齡、病因、病程等因素進行了基線一致性分析；12項研究均提及“隨機”字樣，除4項研究[7, 8, 12, 17]提及具體隨機方法外，余研究均未提及具體隨機方法、是否采用盲法及分配隱藏；3項研究[7, 11, 14]的療程均為14 d；1項研究[18]的療程為15 d；1項研究[10]的療程為21 d；4項研究[8, 12, 13, 17]的療程均為28 d；2項研究[15, 16]的療程均為30 d；1項研究[9]未提及療程；3項研究[10, 11, 16]提及不良反應(yīng)；質(zhì)量等級均為C級。文獻篩選流程見圖1，納入研究的基本情況及方法學(xué)質(zhì)量評價見表1、表2。

表1 納入研究的基本情況表

表2 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評價表

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 異質(zhì)性分析對所納入研究的各結(jié)局指標(biāo)進行異質(zhì)性檢驗，結(jié)果均顯示無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析。

2.3 療效分析

2.3.1 心絞痛顯效率共納入10項試驗研究[8, 9, 11-18]，共計794例患者；經(jīng)異質(zhì)性檢驗，各研究間不存在異質(zhì)性(I2=24.4%，P=0.219)，故采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，合并效應(yīng)量[RR=1.661,95%CI：1.388-1.989，P<0.001]，即試驗組心絞痛顯效率顯著優(yōu)于對照組，差異有顯著統(tǒng)計學(xué)意義。見圖2

圖2 試驗組與對照組心絞痛顯效率比較

2.3.2 心絞痛總有效率共納入10項試驗研究[8, 9, 11-18]，共計794例患者；經(jīng)異質(zhì)性檢驗，各研究間不存在異質(zhì)性(I2=0.0%，P=0.762)，故采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，合并效應(yīng)量[RR=1.209,95%CI：1.129～1.295，P<0.001]，即試驗組心絞痛總有效率顯著優(yōu)于對照組，差異有顯著統(tǒng)計學(xué)意義。見圖3。

圖3 試驗組與對照組心絞痛總有效率比較

2.3.3 心電圖顯效率共納入6項試驗研究[7, 12, 13, 16-18]，共計518例患者；經(jīng)異質(zhì)性檢驗，各研究間不存在異質(zhì)性(I2=34.7%，P=0.176)，故采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，合并效應(yīng)量[RR=1.432，95%CI：1.081～1.898，P=0.012<0.05]，即試驗組心電圖顯效率優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。見圖4。

圖4 試驗組與對照組心電圖顯效率比較

2.3.4 心電圖總有效率共納入6項試驗研究[7, 12, 13, 16-18]，共計518例患者；經(jīng)異質(zhì)性檢驗，各研究間不存在異質(zhì)性(I2=0.0%，P=0.653)，故采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，合并效應(yīng)量[RR=1.223，95%CI：1.104～1.354，P<0.001]，即試驗組心電圖總有效率顯著優(yōu)于對照組，差異有顯著統(tǒng)計學(xué)意義。見圖5。

圖5 試驗組與對照組心電圖總有效率比較

2.3.5 中醫(yī)綜合癥狀顯效率共納入5項試驗研究[7, 8, 10, 11, 16]，共計316例患者；經(jīng)異質(zhì)性檢驗，各研究間不存在異質(zhì)性(I2=0.0%，P=0.538)，故采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，合并效應(yīng)量[RR=1.750,95%CI：1.394～2.197，P<0.001]，即試驗組中醫(yī)綜合癥狀顯效率顯著優(yōu)于對照組，差異有顯著統(tǒng)計學(xué)意義。見圖6

圖6 試驗組與對照組中醫(yī)綜合癥狀顯效率比較

2.3.6 中醫(yī)綜合癥狀總有效率共納入5項試驗研究[7, 8, 10, 11, 16]，共計316例患者；經(jīng)異質(zhì)性檢驗，各研究間不存在異質(zhì)性(I2=0.0%，P=0.642)，故采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，合并效應(yīng)量[RR=1.189，95%CI：1.079～1.309，P<0.001]，即試驗組中醫(yī)綜合癥狀總有效率顯著優(yōu)于對照組，差異有顯著統(tǒng)計學(xué)意義。見圖7。

圖7 試驗組與對照組中醫(yī)綜合癥狀總有效率比較

2.3.7 不良反應(yīng)納入的12項研究中，有3項研究[10, 11, 16]提及不良反應(yīng)，余9項研究均未提及不良反應(yīng)。1項研究[16]中試驗組出現(xiàn)胃痛1例，腹脹2例；對照組出現(xiàn)頭昏頭痛2例，腹脹2例。

2.4 敏感性分析本研究逐一刪除納入研究進行敏感性分析以評價單一研究對總體結(jié)果可能產(chǎn)生的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)沒有單一研究可以顯著影響整體合并的RR值。

2.5 發(fā)表偏倚

2.5.1 漏斗圖心絞痛顯效率、心電圖顯效率漏斗圖中各有代表研究的1個點落在95%可信區(qū)間外，余代表研究的各點均位于95%可信區(qū)間內(nèi)，呈現(xiàn)基本對稱的倒漏斗狀。見圖8

圖8 發(fā)表偏倚漏斗圖

2.5.2 Begg檢驗Begg檢驗結(jié)果提示，本研究無發(fā)表偏倚(均P>0.05)。

2.5.3 Egger檢驗Egger直線回歸檢驗提示，本研究無發(fā)表偏倚。見表3。

表3 各指標(biāo)Egger檢驗結(jié)果

3 討論

小陷胸湯中姜半夏性溫味辛,歸脾、胃、肺經(jīng)，具有降逆止嘔化痰、和胃安神消癰的功用；現(xiàn)代藥理研究表明,半夏具有抗炎、抗心肌缺血、抗心律失常、抗血小板聚集、調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝、降血脂、鎮(zhèn)靜等作用[19, 20]。瓜蔞性寒味甘微苦，歸肺、胃、大腸經(jīng)，具有清熱滌痰、寬胸散結(jié)之功效；現(xiàn)代藥理研究表明,瓜蔞可作用于心血管系統(tǒng)、消化系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng),具有擴冠、抗心肌缺血、抗腫瘤、抗菌、促進免疫、抗炎、抗?jié)儭⒖顾ダ系茸饔肹21, 22]。黃連性寒味苦，歸心、胃、肝、大腸經(jīng)，具有清熱燥濕，瀉火解毒的功用；現(xiàn)代藥理研究表明，黃連有抗心力衰竭、抗心律失常、抗炎、抗血小板聚集、降壓降糖降脂、改善心肌缺血缺氧狀態(tài)[23, 24]。

本研究結(jié)果提示小陷胸湯加味聯(lián)合西藥常規(guī)能顯著改善冠心病心絞痛患者的心絞痛顯效率、心絞痛總有效率、心電圖顯效率、心電圖總有效率、中醫(yī)綜合癥狀顯效率、中醫(yī)綜合癥狀總有效率；采用敏感性分析進行異質(zhì)性檢驗，用漏斗圖、Begg檢驗、Egger檢驗對發(fā)表偏倚進行評價，提示各研究間異質(zhì)性較低，研究的發(fā)表偏倚較小，試驗結(jié)果比較可靠；且臨床不良反應(yīng)較少。

本研究的局限性:①所有研究都來自國內(nèi)，質(zhì)量相對都不是很高。納入研究中絕大多數(shù)未描述隨機方法、分配隱藏方法、是否應(yīng)用雙盲、有無退出與失訪，研究報告質(zhì)量等級均為C級。②各納入研究均未進行后續(xù)隨訪，缺乏遠期預(yù)后指標(biāo)。③各納入試驗研究實施時間、對照藥物和給藥劑量、基線狀況等的不同均可能造成研究間的臨床異質(zhì)性。

綜上，小陷胸湯加味聯(lián)合西藥常規(guī)較單純西藥常規(guī)治療冠心病心絞痛可進一步提高臨床療效。但本研究由于受納入文獻質(zhì)量及樣本量等的限制，尚需更多高質(zhì)量臨床RCT來驗證。