甲狀腺乳頭狀癌合并2型糖尿病的臨床病理特征分析*

（西南醫科大學附屬醫院 甲狀腺外科，四川 瀘州 646000）

甲狀腺癌近年來增速明顯，已成為威脅中國女性健康的第4 大惡性腫瘤[1]。其中＞85%甲狀腺癌為甲狀腺乳頭狀癌（papillary thyroid carcinoma,PTC），其為中國年輕女性30 歲之前發病率和檢出率最高的惡性腫瘤[2-3]。糖尿病是最常見的內分泌系統疾病，在世界范圍內其發病率逐年升高[4]。有研究表明，2019年全球糖尿病患者為4.63 億，預計到2045年將增至7 億人，其中＞90%為2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus,T2DM）[5]。PTC 和T2DM 同屬于增速較快的內分泌系統兩大疾患，兩者之間的關系仍具爭議[6-7]。因此，分析兩者之間的內在關系，尤其是探究兩者共存時的特征顯得尤為重要。然而，目前多數研究局限于探索T2DM 是否為PTC 發病的危險因素，而關于PTC 合并T2DM 患者的臨床病理特征卻鮮有報道。筆者通過總結在西南醫科大學附屬醫院甲狀腺外科就診的PTC 合并T2DM 患者的臨床病理資料，分析T2DM與PTC 的關系和影響，以期為更好地治療該類患者提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2015年9月—2019年12月于西南醫科大學附屬醫院甲狀腺外科行甲狀腺手術，術后病理確診為PTC 的130 例患者。其中65 例被診斷為合并T2DM 的PTC 患者作為研究組，65 例不合并T2DM 的PTC 患者作為對照組。納入標準：①術后病理組織學明確診斷為PTC；②年齡≥18 歲；③充足的臨床病理資料。排除標準：①PTC 合并其他類型甲狀腺惡性腫瘤；②甲狀腺既往手術史或疾病史；③既往有頸部放射接觸史；④家族性甲狀腺疾病史；⑤合并其他惡性腫瘤。T2DM 診斷根據患者既往明確病史或WHO 關于T2DM 的診斷標準[8]。本研究獲得西南醫科大學附屬醫院倫理委員會批準。

1.2 觀察指標

一般資料包括性別、年齡、甲狀腺功能三項及空腹血糖。甲狀腺功能三項包括：促甲狀腺激素（Thyrotropin,TSH）（正常值0.38 ～5.57 mIU/L）、游離甲狀腺素（free thyroxine,FT4）（正常值0.78 ～1.86 ng/dl）及游離三碘甲狀腺原氨酸（free triiodothyronine,FT3）（正常值1.80 ～3.80 pg/ml）。病理特征包括腫瘤直徑（最大直徑和總直徑）、癌灶數目（多灶性）、被膜和腺外侵襲、合并橋本甲狀腺炎或良性甲狀腺結節、頸部淋巴結（中央區和頸側區）轉移等。

1.3 統計學方法

數據分析采用SPSS 20.0 統計學軟件。計數資料以率（%）或構成比表示，比較用χ2檢驗；計量資料以均數±標準差（±s）表示，比較用t檢驗，P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床資料比較

兩組性別構成比、年齡、FT4及TSH 比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。兩組空腹血糖、FT3比較，差異有統計學意義（P＜0.05），研究組空腹血糖較對照組高，FT3較對照組低。見表1。

表1 兩組臨床資料比較 （n=65）

2.2 兩組不同病理資料比較

兩組最大腫瘤直徑、腫瘤總直徑、是否為微小乳頭狀癌、是否合并橋本甲狀腺炎、是否合并良性甲狀腺結節、是否頸部區域淋巴結轉移及是否中央區淋巴結轉移比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。兩組癌灶數、是否被膜侵襲、是否腺外侵襲及是否頸側區淋巴結轉移比較，差異有統計學意義（P＜0.05），研究組多灶性、被膜侵襲、腺外侵襲及頸側區淋巴結轉移例數較對照組多。見表2。

表2 兩組不同病理資料比較 （n=65）

3 討論

盡管PTC 的總體發病率逐年升高，但其總體預后卻趨于穩定，這主要是由于PTC 是一類侵襲程度低、進展緩慢且預后良好的惰性惡性腫瘤，經積極治療后其10年無復發生存率約為90%[2]。然而一些特殊類型的PTC 仍然具有更為激進的侵襲性，從而導致較高的腫瘤復發率和較低的無瘤生存率。世界各國T2DM 的發生率和患病率雖有所差異，但總體患病率均呈上升趨勢[4-5]。T2DM 不僅會導致機體一系列并發癥和合并癥的發生，其與人體多種惡性腫瘤的發生、發展亦具有密切關系[9]。既往研究顯示T2DM 與甲狀腺癌可能沒有聯系，兩者可能是獨立存在于機體的兩種疾患[10]。然而，大多數研究則認為，T2DM 患者中甲狀腺癌的發生和病死的風險均顯著增加[7，11-13]。這表明T2DM與PTC 的發生、發展及預后可能具有一定聯系，分析兩者共存時的臨床病理特征是有必要的。因此，本研究對合并T2DM 的PTC 的臨床病理特征及其聯系進行了初步探討。

既往研究表明甲狀腺功能紊亂是T2DM 的一種常見合并癥，發生率高達12.4%，最常見的一類是甲狀腺功能減退，表現為低FT3、FT4和高TSH 水平[14]。筆者的結果也證實研究組FT3明顯降低，其可能的原因是：甲狀腺激素的合成與分泌為負反饋調節，高糖環境可能通過影響外周血清中FT3、FT4的反應能力從而影響甲狀腺激素的合成與分泌。同時，高糖環境導致機體物質代謝紊亂，通過影響甲狀腺濾泡上皮的能量利用，降低了甲狀腺濾泡上皮對TSH 的反應活性，從而影響合成與分泌甲狀腺激素[15-16]。本研究顯示研究組TSH 與對照組比較差異無統計學意義，是否與納入的患者數相對較少亦或是其他原因有待進一步探究。低FT3、FT4水平及高TSH 水平是誘發甲狀腺結節的一個原因，尤其是TSH 的升高是導致甲狀腺癌的一個重要因素[17]。因此，對于合并T2DM 的PTC 患者，監測血清中FT3、TSH 的水平變化可能是有意義的。

進一步分析腫瘤病理學特點，筆者發現研究組更容易出現腫瘤的多灶性，其發生率接近對照組的2倍。同時，筆者亦發現研究組更容易發生被膜侵襲和腺外侵襲。陳雪東[16]研究顯示合并T2DM 的PTC 患者具有更高的被膜侵襲率和腺外侵襲率，這與本研究結果一致。既往研究顯示，合并T2DM 的甲狀腺癌患者往往在診斷時已進入晚期腫瘤淋巴結轉移階段[18]。JIANG 等[13]在一項納入455 例甲狀腺癌的研究中顯示，合并T2DM 的甲狀腺癌患者其頸部淋巴結轉移率明顯高于未合并T2DM 的PTC 患者。國內其他學者也得出了同樣結論[19]。本研究中研究組中央區淋巴結轉移率高于對照組，為臨界統計學差異，盡管差異無統計學意義，但其是否與納入的患者數相對較少值得進一步探討。有趣的是，研究組頸側區淋巴結轉移率接近對照組的3 倍，這可能與本研究隊列具有更高的腫瘤侵襲性特征（多灶性、被膜與腺外侵襲以及中央區淋巴結轉移）有一定關系。合并T2DM 的PTC 患者出現這些侵襲性特征可能與T2DM 本身相關，機體高血糖水平及胰島素抵抗可能起到了重要作用[20-21]。首先，機體內環境葡萄糖的增加可能通過直接增加癌細胞的能量代謝從而促進PTC 的增殖與轉移[21]。此外，葉麗姿[22]的基礎研究表明，高糖狀態可能通過PI3K/Akt/Nrf2 促進PTC 的發生、發展。這表明長期高糖狀態可能會促進機體的生物信號通路激活而參與PTC腫瘤的增殖和轉移。同時，高糖狀態可能間接刺激機體產生氧化應激而促進PTC 腫瘤的增殖和轉移[23]。國外SANTOS 等[24]在嚙齒動物中的研究亦表明，高葡萄糖水平會增強甲狀腺氧化應激酶的表達，而這種酶與細胞增殖速率升高顯著相關。除了高血糖狀態外，機體胰島素抵抗可能是另一個重要因素。近來研究表明，分化型甲狀腺癌中胰島素抵抗的發生率明顯升高，表明胰島素抵抗可能與PTC 的發生、發展具有一定聯系[20]。早在1992年SANTISTEBAN 等[25]的實驗已經表明，胰島素/IGF-1 信號通路可調節甲狀腺基因的表達，可能是甲狀腺細胞增殖和分化的主要因素。近年來YAN 等[26]的研究也表明，合并T2DM 的PTC 患者體內高胰島素樣生長因子1 受體水平可能影響了PTC 的發生、發展。具體來講，胰島素抵抗狀態下可通過激活有絲分裂原活化蛋白激酶途徑而直接促進PTC 的增殖，抑制其凋亡，從而加速腫瘤進程；同時，胰島素樣生長因子系統可能通過胰島素的作用而間接促進PTC 的發生、發展[26-27]。有研究指出，抗糖尿病藥物如磺酰類或胰島素類藥物的使用可能會促進甲狀腺癌的發生、發展[6]。然而本研究未能完整收集T2DM 患者的具體用藥資料，使得筆者不能得出客觀的結論。結合本研究結果表明，研究組可能有更具侵襲性的特征，可能與機體高糖狀態和胰島素抵抗有關，然而其具體機制及作用仍需進一步探討。

綜上所述，腫瘤的高侵襲性特征會顯著影響腫瘤的復發及患者的預后。因此，合并T2DM 的PTC 患者應仔細術前評估并選擇恰當的手術方式，盡可能減少因手術選擇不合理而造成的腫瘤復發和進一步的轉移。