364例精神分裂癥住院患者用藥分析

李維辰 彭晶晶 謝紅濤 李新燕

摘 要 目的：調(diào)查分析我院住院精神分裂癥患者精神藥物使用的合理性。方法：對診斷為精神分裂癥的患者使用的精神藥物進行統(tǒng)計并依據(jù)相關(guān)文獻進行分析。結(jié)果：364例患者抗精神病藥物單藥使用占59.36%，其中第二代抗精神病藥累計構(gòu)成比為97.04%；兩藥聯(lián)用占38.01%，主要為第二代抗精神病藥之間聯(lián)用；部分病例三種抗精神病藥聯(lián)用；抗精神病藥與輔助精神藥聯(lián)用占73.68%。結(jié)論：第二代抗精神病藥是主要用藥，藥物聯(lián)合使用較為常見，抗精神病藥與輔助藥聯(lián)用占比較大。我院臨床用藥基本有證可循，但抗精神病藥之間聯(lián)合使用及與輔助藥物的聯(lián)合長期使用的臨床證據(jù)尚不充分，醫(yī)生應(yīng)謹慎聯(lián)合用藥。

關(guān)鍵詞 精神分裂癥 住院患者 抗精神病藥 輔助精神藥

中圖分類號：R749.053； R749.3 文獻標志碼：C 文章編號：1006-1533（2020）19-0045-05

Analysis of drug use in 364 inpatients with schizophrenia

LI Weichen1*， PENG Jingjing1， XIE Hongtao1， LI Xinyan2（1. Department of Pharmacy， Shanghai Mental Health Center of Putuo District， Shanghai 200065， China； 2. Department of Pharmacy， the Central Hospital of Putuo District， Shanghai 200062， China）

ABSTRACT Objective： To investigate and analyze the rationality of the use of psychotropic drugs in inpatients with schizophrenia in our hospital. Methods： The use of psychotropic drugs by patients diagnosed as schizophrenia were counted and analyzed based on relevant literature. Results： The use of single antipsychotic drug accounted for 59.36% in 364 patients， in which the cumulative proportion of second-generation antipsychotics was 97.04% and the combination of two drugs accounted for 38.01%， which mainly was the combination of second-generation antipsychotics. In some cases， the combination of three antipsychotics was used. The combination of antipsychotics and auxiliary psychotropic drugs accounted for 73.68%. Conclusion： The second-generation antipsychotics are the main drugs used in the treatment of schizophrenia in our hospital. The combined use of drugs is common and the combined use of antipsychotics and auxiliary psychotropic drugs accounts for a relatively large proportion. The use of drugs in our hospital is basically evidence-based， however， the clinical evidence for the combined use of antipsychotics and the long-term use of adjuvant drugs is insufficient and clinicians should pay great attention to the combined use of drugs.

KEY WORDS schizophrenia； inpatient； antipsychotics； auxiliary psychotropic drugs

精神分裂癥是一種目前病因尚未明確的嚴重精神疾病，該病的特征為慢性、高復發(fā)性和致殘性，藥物控制是精神分裂癥的基本治療手段[1]。本研究對我院364例精神分裂癥住院患者使用精神藥物情況進行統(tǒng)計，依據(jù)相關(guān)文獻進行分析，為臨床進一步合理用藥提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

我院2019年1月—2019年6月依據(jù)ICD-10標準明確診斷為精神分裂癥的患者364例。

1.2 患者的一般情況

住院精神分裂癥患者男女比例為1.94∶1，年齡主要集中在50至69歲，90%患者住院次數(shù)5次以上，發(fā)病平均年齡30.26歲。

1.3 方法

從醫(yī)院HIS系統(tǒng)中統(tǒng)計患者長期醫(yī)囑中精神藥[本研究所指精神藥分類依據(jù)《中國藥典臨床用藥須知》（2015版）化學藥和生物制品卷分為：抗精神病藥、心境穩(wěn)定劑、促認知藥等，抗精神病藥外用藥稱為輔助藥；第一代抗精神病藥物（FGA）；第二代抗精神病藥物（SGA）]使用情況，通過Excel表進行數(shù)據(jù)匯總，依據(jù)國內(nèi)外相關(guān)文獻進行用藥合理性分析。

2 結(jié)果

2.1 抗精神病藥總體使用情況

抗精神分裂癥使用的藥物有奧氮平、氯氮平等，患者使用劑量都在正常范圍之內(nèi)，SGA奧氮平、氯氮平、利培酮等使用例次較多，F(xiàn)GA氯丙嗪使用例次相對較多（表1）。

2.2 輔助精神藥使用情況

患者使用的輔助藥有抗抑郁藥、促認知藥等。阿戈美拉汀、奧拉西坦、丙戊酸鎂、右佐匹克隆用藥頻次較高（表2）。

2.3 單藥使用情況

患者抗精神病藥單藥以使用SGA奧氮平、氯氮平、利培酮等為主，其中SGA使用累計構(gòu)成比97.04%（表3）。

2.4 抗精神病藥之間聯(lián)合及與其他精神藥聯(lián)合用藥情況

精神分裂癥聯(lián)合用藥有兩藥、三藥聯(lián)用，抗精神病藥之間、抗精神病藥與輔助精神藥之間聯(lián)用。輔助抗精神藥與抗精神病藥聯(lián)合使用占比73.68%（表4）。

2.5 抗精神病藥之間主要的聯(lián)合用藥情況

精神分裂癥患者聯(lián)合使用抗精神病藥主要是第二代與第一代、第二代之間的聯(lián)合使用（表5）。

3 討論

3.1 患者一般情況與抗精神病藥總體使用情況分析

有文獻顯示上海閔行、嘉定區(qū)精神分裂癥患者男女比例分別為1.03∶1和1∶1.07[2-3]。此次調(diào)查我院住院患者男女比例1.94∶1，中老年居多?？赡芘c男性相對于女性用藥依從性較差和患者家庭管理困難有關(guān)；其次，多數(shù)患者病程長、病情反復發(fā)作導致多次入院也會影響住院患者的性別比例，多數(shù)精神分裂癥患者在青年時發(fā)病，隨著病程的延長導致認知功能等受損，中老年時自我照料能力下降，且監(jiān)護人無力照顧管理也是住院患者中老年居多的原因。

總體上，患者以SGA為主。早期有文獻報道SGA具有廣闊的市場前景[4]，指南顯示FGA有其局限性[1]，目前國外一般推薦SGA作為抗精神分裂癥的一線用藥（氯氮平除外）。但有研究表明，在療效方面并未發(fā)現(xiàn)兩代藥之間存在明顯的差異，不良反應(yīng)則各有不同側(cè)重[5]，且FGA價格相對便宜，仍可作為患者對SGA不能耐受時的選擇。我國目前第一代部分藥物在部分地區(qū)仍為治療精神分裂癥的主要藥物[6]，其在江西省高達41.9%[7]。因精神分裂癥患者需長期甚至終身服藥，應(yīng)依據(jù)藥品的特性、療效、不良反應(yīng)、患者經(jīng)濟條件等因素，綜合選擇藥物。因此，中國精神分裂癥防治指南并未明確指出治療藥物的一線和二線用藥方案[1]。

3.2 單藥與聯(lián)合使用抗精神病藥用藥分析

調(diào)查顯示單一用藥劑量均未超過指南推薦的最大劑量，聯(lián)合用藥各藥最大劑量所占百分比之和也未超過100%；單一用藥為主要用藥方式，兩種抗精神病藥聯(lián)合使用主要是兩種SGA藥物間聯(lián)用。奧氮平使用頻次最高，這跟奧氮平?jīng)]有氯氮平所致中性粒細胞減少的不良反應(yīng)，比較安全有關(guān)；由于醫(yī)生有一定臨床使用氯氮平的經(jīng)驗，特別對于難治性精神分裂癥療效確切，因此氯氮平在我院應(yīng)用也較多。目前，盡管許多國家與地區(qū)的精神分裂癥治療指南，均推薦單一抗精神病藥治療原則，但實際臨床上聯(lián)合用藥很常見[8]，有些聯(lián)合用藥甚至超過50%[9]。聯(lián)合用藥有多種影響因素[10]，但臨床的研究療效多為回顧性研究且大部分研究樣本偏小，這影響了研究的結(jié)果和結(jié)論的可靠性。國外早期有證據(jù)顯示氯氮平聯(lián)合某個抗精神病藥時，才可能產(chǎn)生療效疊加[11]，氯氮平與某種第一代抗精神病藥聯(lián)用且兩藥均達到有效劑量時療效最好[12]。國內(nèi)有研究顯示，氯氮平聯(lián)合其他抗精神藥物治療難治性精神分裂癥的療效大多優(yōu)于單用氯氮平組[13]；與利培酮、舒必利合用治療的研究中，雖有個別研究顯示研究組與對照組之間差異無統(tǒng)計學意義，但meta分析結(jié)果顯示試驗組優(yōu)于對照組；與阿立哌唑、齊拉西酮合用治療的研究中，隨著觀察期的延長，組間差異開始顯現(xiàn)。臨床合用抗精神病藥減少不良反應(yīng)效果較為確切，如合用阿立哌唑來減輕使用氯氮平者的體重增加，維持糖脂代謝水平穩(wěn)定[14]，可以有效降低抗精神病藥物所致高泌乳素血癥[15]。研究發(fā)現(xiàn)，同時使用3種抗精神病藥與單一用藥相比死亡率增加1倍[16]，另一系統(tǒng)分析結(jié)果顯示聯(lián)用抗精神病藥物可增加死亡率[17]。因此，聯(lián)合使用抗精神病藥，尤其多種抗精神病藥聯(lián)用，不應(yīng)作為精神分裂癥患者的常規(guī)治療方案。

3.3 輔助精神藥使用分析

調(diào)查顯示合并使用輔助藥占比較高。表2顯示在伴有抑郁癥狀的精神分裂癥患者中阿戈美拉汀、舍曲林、氟伏沙明使用較多。舍曲林50 mg/d作為首選藥物合并抗精神病藥治療精神分裂癥的抑郁癥狀是安全有效的[1]，而阿戈美拉汀是針對生物節(jié)律紊亂的抗抑郁藥，在中國抑郁障礙防治指南（第二版2015）中，阿戈美拉汀以1級證據(jù)等級推薦作為伴有睡眠障礙抑郁患者的一線治療藥物。但阿戈美拉汀有引起血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）升高的不良反應(yīng)，因其安全性在老年患者中證據(jù)較少，不推薦用于65歲及以上老年患者，此次調(diào)查發(fā)現(xiàn)阿戈美拉汀有部分用于老年患者。氟伏沙明由于有鎮(zhèn)靜效應(yīng)，臨床顯示與SGA合用于伴有焦慮性、強迫癥狀的精神分裂癥效果較好，所以臨床應(yīng)用也較多。

對于以興奮、激越和暴力行為為主的精神分裂患者常使用抗精神病藥合并心境穩(wěn)定劑治療，碳酸鋰和丙戊酸鹽使用較多。有報道顯示，利培酮聯(lián)用碳酸鋰治療精神分裂癥療效優(yōu)于利培酮單用[18]，但也有文獻表明，氯氮平聯(lián)合碳酸鋰治療難治性精神分裂癥與單用氯氮平療效無統(tǒng)計學意義[13]。對于精神分裂癥的抑郁癥狀合用抗抑郁藥療效不滿意者，可以考慮使用碳酸鋰[1]。丙戊酸鹽能增強g-氨基丁酸的神經(jīng)傳遞，合用可改善精神分裂癥的核心癥狀。尹延明等[19]采用抗精神病藥物聯(lián)合小劑量丙戊酸鎂治療精神分裂癥，可以有效改善患者的臨床癥狀，控制攻擊行為。

精神分裂癥患者的認知功能損害被認為是區(qū)別于陽性、陰性癥狀之外而獨立存在的。奧拉西坦[20-21]、鹽酸多奈哌齊[22-23]與抗精神病藥物聯(lián)用具有一定促進精神分裂癥記憶功能作用，改善精神分裂癥的認知功能缺陷。奧拉西坦可影響腎功能，出現(xiàn)精神興奮、睡眠異常等。臨床上作為精神分裂癥的輔助用藥要注意把藥物的不良反應(yīng)與患者本身疾病進展區(qū)別開來。

抗精神病藥與苯二氮？類藥物聯(lián)用主要用于控制精神分裂癥急性期患者的興奮、激越狀態(tài)，改善焦慮癥狀[24]；聯(lián)用非苯二氮？類多用于鎮(zhèn)靜、助眠。此次調(diào)查右佐匹克隆使用較多，可能由于該藥吸收快、宿醉現(xiàn)象較少、較安全、腎功能損壞者無需調(diào)整劑量等優(yōu)勢。鎮(zhèn)靜催眠藥一般2～4周為宜，可以間歇使用，以免產(chǎn)生依賴，但調(diào)查中發(fā)現(xiàn)存在鎮(zhèn)靜催眠藥用藥時間過長現(xiàn)象（數(shù)月至數(shù)年）。聯(lián)用氯硝西泮可對氯氮平血藥濃度產(chǎn)生影響，臨床上應(yīng)加強對聯(lián)用氯氮平血藥濃度監(jiān)測，以便及時調(diào)整劑量[25]。再者，使用鎮(zhèn)靜作用較明顯的氯氮平、奧氮平、氯丙嗪加用鎮(zhèn)靜催眠藥對于個別患者或老年人，由于樞神經(jīng)系統(tǒng)的抑制作用增強，需注意呼吸抑制或低血壓等軀體變化。

綜上，我院住院精神分裂癥患者的用藥基本是有證可循的，抗精神病用藥以單藥為主，第二代抗精神病藥是我院治療精神分裂癥的主要用藥，但兩種抗精神病藥的聯(lián)合使用也較為常見，部分病例存在三種抗精神病藥聯(lián)用情況；抗精神病藥與輔助精神藥物聯(lián)用占比較大。盡管聯(lián)合用藥在我院臨床上也取得一定療效，但醫(yī)師、臨床藥師還要進一步關(guān)注用藥的合理性，如抗精神病藥物通常在不同的患者之間療效和耐受性有所不同，SGA多兼具輔助精神藥物的改善認知、促心境穩(wěn)定、鎮(zhèn)靜等功效，抗精神病藥之間聯(lián)合使用及抗精神病藥與輔助精神藥物的聯(lián)合長期使用的臨床證據(jù)尚不充分，聯(lián)合用藥增加患者用藥品種和（或）數(shù)量，可能會產(chǎn)生不良反應(yīng)疊加效應(yīng)及對患者治療費用和治療依從性方面產(chǎn)生不良影響，臨床醫(yī)師還應(yīng)謹慎聯(lián)合用藥。

參考文獻

[1] 趙靖平， 施慎遜. 精神分裂癥防治指南（第二版）[M]. 北京： 中華醫(yī)學電子音像出版社出版， 2015.

[2] 陸佩麗， 范建紅， 蔣怡華， 等. 上海市閔行區(qū)精神障礙患者流行病學特征分析[J]. 上海預(yù)防醫(yī)學， 2017， 29（2）： 134-138.

[3] 趙曉光， 趙姣文， 潘發(fā)明. 上海市嘉定區(qū)精神障礙患者流行病學特征分析[J]. 安徽醫(yī)藥， 2015， 19（8）： 1548-1550.

[4] 李衛(wèi). 我院2008-2010年抗精神病藥應(yīng)用分析[J]. 中國藥房， 2011， 22（22）： 2030-2033.

[5] 大為·泰勒， 卡羅爾·佩頓， 史緹吉·卡普爾. Maudsley 精神科處方指南（第12版）[M]. 司天梅主譯. 北京： 人民衛(wèi)生出版社， 2017： 12-146.

[6] 姚星星， 吳晶. 天津市城鎮(zhèn)職工基本醫(yī)療保險精神分裂癥患者抗精神病藥的使用情況及其醫(yī)療費用[J]. 中國心理衛(wèi)生雜志， 2015， 29（11）： 801-805.

[7] 張云淑， 司天梅， 栗克清. 中國十省市第一代及第二代抗精神病藥使用現(xiàn)況調(diào)查[J]. 中國心理衛(wèi)生雜志， 2012， 26（10） ： 736-740.

[8] 范萌， 傅可月. 精神分裂癥患者用藥方式分析[J]. 河北醫(yī)藥， 2017， 39（6）： 942-944.

[9] Barnes TR， Paton C. Antipsychotic polypharmacy in schizophrenia： benefits and risks[J]. CNS drugs， 2011， 25（5）： 383-399.

[10] 雷超彬， 張杰， 何紅波， 等. 住院精神分裂癥患者抗精神病藥聯(lián)合治療的影響因素分析[J]. 臨床精神醫(yī)學雜志， 2017， 27（2）： 89-91.

[11] Taylor DM， Smith L. Augmentation of clozapine with a second antipsychotic - a meta-analysis of randomized， placebo-controlled studies[J]. Acta Psychiatr Scand， 2009， 119（6）： 419-425.

[12] Correll CU， Rummel-Kluge C， Corves C， et al. Antipsychotic combinations vs monotherapy in schizophrenia： a metaanalysis of randomized controlled trials[J]. Schizophr Bull， 2009， 35（2）： 443-457.

[13] 李媛媛， 張云淑， 王健， 等. 氯氮平治療難治性精神分裂癥的優(yōu)化治療方案[J]. 中國醫(yī)學科學院學報， 2016， 38（6）： 666-678.

[14] 翟媛媛， 敖磊， 黨偉， 等. 氯氮平聯(lián)合阿立哌唑、利培酮治療難治性精神分裂癥的臨床療效對比及對患者糖脂代謝水平的影響[J]. 國際精神病學雜志， 2018， 45（6）： 1005-1007.

[15] 胡怡， 王琪珠， 黃朝紅， 等. 不同劑量阿立哌唑?qū)κ装l(fā)精神分裂癥女性患者服用抗精神病藥物致高泌乳素血癥的治療[J]. 昆明醫(yī)科大學學報， 2017， 38（12）： 89-92.

[16] Joukamaa M， Heli？vaara M， Knekt P， et al. Schizophrenia， neuroleptic medication and mortality[J]. Br J Psychiatry， 2006， 188： 122-127.

[17] Weinmann S， Read J， Aderhold V. Influence of antipsychotics on mortality in schizophrenia： systematic review[J]. Schizophr Res， 2009， 113（1）： 1-11.

[18] 何燕飛， 謝汪傳， 李志云. 利培酮合用碳酸鋰治療難治性精神分裂癥的對照研究[J]. 廣州醫(yī)藥， 2010， 41（2）： 6-8.

[19] 尹延明， 趙學利， 周樺， 等. 抗精神病藥物聯(lián)合小劑量丙戊酸鎂在精神分裂癥患者中的療效觀察及對BDNF、GDNF水平的影響研究[J]. 國際精神病學雜志， 2019， 46（1）： 96-98； 102.

[20] 安旭光， 杜建艷， 左津淮. 阿立哌唑聯(lián)合奧拉西坦對精神分裂癥患者認知功能的影響[J]. 四川精神衛(wèi)生， 2016， 29（3）： 228-230.

[21] 嚴冬梅， 郭偉， 張新風， 等. 奧拉西坦治療慢性精神分裂癥認知功能障礙的療效[J]. 中國健康心理學雜志， 2014， 22（5）： 649-650.

[22] 徐靜文， 劉群， 應(yīng)啟昂， 等. 利培酮聯(lián)合鹽酸多奈哌齊對慢性精神分裂癥認知功能的影響[J]. 中國藥業(yè)， 2015， 24（24）： 117-119.

[23] 丁紅運， 張志勇， 馮玉霞， 等. 阿立哌唑聯(lián)合多奈哌齊對精神分裂癥患者認知功能、糖脂代謝和血清炎癥因子的影響[J]. 國際精神病學雜志， 2017， 44（6）： 978-980.

[24] 王健， 段斐. 齊拉西酮合并氯硝西泮治療精神分裂癥激越癥狀的研究[J]. 醫(yī)學研究與教育， 2013， 30（4）： 5-9.

[25] Jiang P， Lin ZG， Jin Y， et al. Effect of clonazepam coadministered with clozapine on the serum clozapine and norclozapine concentration of patients with schizophrenia： a retrospective survey[J]. Shanghai Arch Psychiatry， 2016， 28（6）： 318-325.