阿托伐他汀聯(lián)合依折麥布與雙倍劑量阿托伐他汀對冠心病患者調(diào)脂療效的meta分析

劉靜 朱鏈鏈

摘 要 目的：評價阿托伐他汀聯(lián)合依折麥布（聯(lián)合組）與雙倍劑量阿托伐他汀（他汀組）對冠心病患者的血脂調(diào)節(jié)效果。方法：檢索中國知網(wǎng)（CNKI）及PubMed，收集2010—2020年發(fā)表的兩組治療冠心病患者的隨機對照試驗，對納入文獻采用RevMan 5.3軟件進行meta分析。結(jié)果：共納入11項研究，合計2 418例患者。meta分析顯示，與他汀組相比，聯(lián)合組顯著降低血漿低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平和膽固醇（TC）水平，顯著升高高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平，而在降低甘油三酯（TG）水平方面差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)論：對于冠心病患者，聯(lián)合組在降低LDL-C和TC、升高HDL-C水平方面效果優(yōu)于他汀組，而在TG水平的改變方面沒有明顯差異。

關(guān)鍵詞 阿托伐他汀 依折麥布 冠心病 meta分析 血脂調(diào)節(jié)

中圖分類號：R972.6； R541.4 文獻標(biāo)志碼：A 文章編號：1006-1533（2020）19-0014-06

The lipid-regulating effects of the atorvastatin combined with ezetimibe and the double-dose atorvastatin in patients with coronary heart disease： a meta-analysis

LIU Jing1*， ZHU Lianlian2

（1. Department of Pharmacy， Hospital of Nankai University， Tianjin 300073， China； 2. Department of Pharmacy， Leshan Vocational and Technical College， Sichuan Leshan 600014， China）

ABSTRACT Objective： To evaluate the lipid-regulating effect of the atorvastatin combined with ezetimibe （combination group） and the double-dose atorvastatin （statin group） in patients with coronary heart disease. Methods： Randomized controlled trials （RCTs） in the two groups in the treatment of patients with coronary heart disease from 2010-2020 were retrieved and collected from CNKI and PubMed and meta-analysis was conducted using RevMan 5.3 statistical software for included literature. Results： A total of 11 RCTs were included involving 2 418 patients. The results of meta-analysis showed that compared to statin group， combination group significantly decreased the levels of plasma low-density lipoprotein cholesterol （LDL-C） and total cholesterol （TC） and significantly increased the level of high-density lipoprotein cholesterol （HDL-C）. There was no statistical significance in decreasing the level of triglyceride （TG）. Conclusion： For patients with coronary heart disease， the combination group is more effective in decreasing the levels of LDL-C and TC and increasing the level of HDL-C than the statin group and there is no significant difference in the change of TG level.

KEY WORDS atorvastatin； ezetimibe； coronary heart disease； meta-analysis； lipid regulation

血脂異常已成為冠心病的重要危險因素之一，包括低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、總膽固醇（TC）及甘油三酯（TG）水平增高，高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平降低。尤其是LDL-C和TC水平與冠心病事件高度相關(guān)，是其獨立危險因素之一。研究顯示，隨血漿LDL-C每減低1.014 mmol/L，主要心血管風(fēng)險（包括心肌梗死、心血管死亡，缺血性腦卒中）降低24%[1]，TC每降低1%，發(fā)生冠心病事件的危險性降低2%。

合理選擇降脂藥物可以有效防治冠心病的發(fā)生，降低其病死率及心腦血管危險事件發(fā)生率。目前他汀類藥物尤其是第三代阿托伐他汀，由于能抑制膽固醇的生物合成而廣泛應(yīng)用于冠心病患者的調(diào)脂干預(yù)。他汀類藥物在初始劑量情況下可使LDL-C降低20%～30%，隨劑量加倍降脂療效輕度提高，LDL-C只能再降6%左右[2]，但與他汀類藥物相關(guān)的肌溶解，肝、腎損害等不良反應(yīng)也隨之加重[3]。

為了降低他汀類藥物的用量，提高治療過程中的安全性，目前國內(nèi)外有較多研究報道將阿托伐他汀與依折麥布聯(lián)合用于冠心病患者的血脂調(diào)節(jié)[4-6]。依折麥布是近年開發(fā)的腸道選擇性膽固醇吸收抑制劑，與他汀類藥物聯(lián)用可以從外源性和內(nèi)源性兩個途徑調(diào)節(jié)血脂水平。研究顯示阿托伐他汀與依折麥布聯(lián)合治療可顯著降低LDL-C水平至目標(biāo)值，肌損傷等不良反應(yīng)發(fā)生率也明顯降低。但大多數(shù)研究納入樣本量較少，或針對某個特定人群，且對照組為相同劑量阿托伐他汀。當(dāng)阿托伐他汀增加到雙倍劑量時，小劑量阿托伐他汀與依折麥布聯(lián)用在血脂調(diào)節(jié)方面是否具有優(yōu)勢還需要進一步探討。本研究選取了阿托伐他汀聯(lián)合依折麥布與雙倍劑量阿托伐他汀調(diào)節(jié)冠心病患者血脂療效的研究，對兩組患者的血脂調(diào)節(jié)在LDL-C，HDL-C，TC，TG四方面的療效進行meta分析，以期為臨床用藥提供參考。

1 資料和方法

1.1 文獻檢索策略

檢索中國知網(wǎng)（CNKI）及PubMed數(shù)據(jù)庫于2010—2020年發(fā)表的相關(guān)文獻，其中英文檢索詞為“ezetimibe、atorvastatin、coronary heart disease、acute coronary syndrome”，中文檢索詞為“阿托伐他汀、依折麥布”。

1.2 文獻納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1）研究類型 阿托伐他汀聯(lián)合依折麥布與雙倍劑量阿托伐他汀調(diào)節(jié)冠心病患者血脂效果的隨機對照試驗，語種限制為中、英文。

2）研究對象 明確診斷的冠心病、急性冠狀動脈綜合征合并高脂血癥患者，種族性別不限。

3）干預(yù)措施 試驗組給予阿托伐他汀聯(lián)合依折麥布10 mg，對照組給予雙倍劑量阿托伐他汀。

4）結(jié)局指標(biāo) 兩組治療前后LDL-C、HDL-C、TC、TG的差值，血脂水平以mg/dl計算。

5）排除標(biāo)準(zhǔn) ①未提供充分原始數(shù)據(jù)的文獻；②試驗設(shè)計無對照組的文獻；③重復(fù)報告的文獻，選擇最全面數(shù)據(jù)報告的研究；④樣本量低于50例；⑤受試者接受干預(yù)時間小于5周。

1.3 文獻篩選與資料提取

由兩名研究者獨立閱讀文獻，按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選提取資料并交叉核對，如遇意見不一致時通過協(xié)商解決或由第三方參與討論決定。提取資料包括：①納入研究的基本信息（作者、發(fā)表時間）；②研究對象基本特征（年齡、樣本量、基線合并癥）；③干預(yù)措施特點（藥物劑量、療程）；④結(jié)局指標(biāo)的主要數(shù)據(jù)（治療前后血脂差值）。

1.4 文獻質(zhì)量評價

采用改良后的Jadad量表對各納入研究進行質(zhì)量評價，總評7分，具體包括隨機序列的產(chǎn)生（2分）、隨機化隱藏（2分）、采用盲法（2分）、研究對象的撤出與失訪（1分），得分1～3分評定為低質(zhì)量研究，4～7分評定為高質(zhì)量研究。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用RevMan 5.3軟件進行meta分析，納入研究的異質(zhì)性用χ2檢驗進行分析，檢驗水準(zhǔn)α=0.1，用I2評價異質(zhì)性大小。若I2<50表明研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進行meta分析；若I2≥50表明研究結(jié)果間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，需從臨床角度尋找異質(zhì)性來源，采用隨機效應(yīng)模型進行meta分析。納入研究的結(jié)局指標(biāo)為連續(xù)性變量，采用均數(shù)差（mean difference，MD）及其95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）表示效應(yīng)量，分析結(jié)果以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。發(fā)表偏倚通過繪制漏斗圖來判斷。

2 結(jié)果

2.1 文獻篩選結(jié)果

在目標(biāo)數(shù)據(jù)庫中初步檢索出文獻289篇（英文50篇，中文239篇），進一步閱讀標(biāo)題、摘要及全文后，最終納入11篇文獻[7-17]。其中英文文獻3篇，中文文獻8篇，共2 418例患者納入研究（表1）。

2.2 納入研究的質(zhì)量評價

Conard等的研究[7]中受試者根據(jù)不同的合并癥分為了三組，故該篇文獻分解為3項研究。根據(jù)Jadad計分法，納入的研究中1項評分為7分，1項評分為5分，4項評分為4分，5項評分為3分。6項研究為高質(zhì)量，5項研究為低質(zhì)量（表1）。

2.3 meta分析結(jié)果

2.3.1 LDL-C治療效果比較

11篇文獻報告了兩組治療前后的LDL-C水平，異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示I2=90%，P<0.000 01，研究間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，采用隨機效應(yīng)模型進行meta分析。結(jié)果顯示阿托伐他汀聯(lián)合依折麥布與雙倍劑量阿托伐他汀相比，在降低LDL-C水平方面差異有統(tǒng)計學(xué)意義（MD=-15.62，95%CI：-20.7，-10.48，P<0.000 01，圖1）。

2.3.2 TC治療效果比較

8篇文獻報告了兩組治療前后的TC水平，異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示I2 = 90%，P<0.000 01，研究間存在異質(zhì)性，選擇隨機效應(yīng)模型進行meta分析。結(jié)果顯示阿托伐他汀聯(lián)合依折麥布與雙倍劑量阿托伐他汀相比，在降低TC水平方面差異有統(tǒng)計學(xué)意義（MD=-22.60，95%CI：-29.39，-15.80，P<0.000 01，圖2）。

2.3.3 HDL-C治療效果比較

7篇文獻報告了兩組治療前后的HDL-C水平，異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示I2=29%，P=0.19，研究間具有同質(zhì)性，選擇固定效應(yīng)模型進行meta分析。結(jié)果顯示阿托伐他汀聯(lián)合依折麥布與雙倍劑量阿托伐他汀相比，在升高HDL-C水平方面差異有統(tǒng)計學(xué)意義（MD=1.67，95%CI：0.55，2.78，P = 0.003，圖3）。

2.3.4 TG治療效果比較

6篇文獻報告了兩組治療前后的TG水平，異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示I2=83%，P<0.000 01，研究間存在異質(zhì)性，選擇隨機效應(yīng)模型進行meta分析。結(jié)果顯示阿托伐他汀聯(lián)合依折麥布與雙倍劑量阿托伐他汀相比，在降低TG水平方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義（MD=-6.87，95%CI：-18.51，4.77，P=0.25，圖4）。

2.4 發(fā)表偏倚

以對LDL-C的治療效果繪制漏斗圖（圖5）。結(jié)果顯示漏斗圖有右側(cè)缺角，可能存在發(fā)表偏倚。

3 討論

冠心病作為心內(nèi)科常見的一種疾病類型，主要由冠狀動脈粥樣硬化引起，如未及時采取干預(yù)措施會影響正常血液循環(huán)，血管阻塞造成心肌缺血缺氧，導(dǎo)致多種心腦血管不良事件，嚴重威脅患者生命安全。臨床研究證實冠心病致病機制復(fù)雜，與多種因素相關(guān)，其中血脂水平異常為最常見因素。LDL-C在動脈壁上沉積后會引發(fā)動脈粥樣硬化和血管內(nèi)皮損傷，誘發(fā)冠心病的發(fā)生[18]，此外血脂異常還與患者遠期預(yù)后具有相關(guān)性[19]。中國成人血脂異常防治指南（2016年修訂版）[20]將LDL-C定義為冠心病發(fā)病中的首要干預(yù)靶點，建議將極高危人群的目標(biāo)降脂值定為LDL-C<1.8 mmol/L。

目前臨床上首選的他汀類降脂藥物通過抑制膽固醇限速酶的形成抑制膽固醇生物合成，還能降低血液黏度，改善血管內(nèi)皮功能，在延緩動脈粥樣斑塊的形成和提高斑塊穩(wěn)定性方面具有積極作用[21]。但有相當(dāng)一部分患者在充分應(yīng)用他汀類藥物的情況下血脂仍然不達標(biāo)，劑量加倍后LDL-C水平僅下降6.4%，不良反應(yīng)發(fā)生率相應(yīng)增加。可能與他汀類藥物代償性增加膽固醇吸收，存在“逃逸”現(xiàn)象有關(guān)。對于常規(guī)劑量治療后LDL-C不達標(biāo)的患者，需要選擇一種安全有效的降脂方案。

新型膽固醇吸收抑制劑依折麥布可在小腸絨毛刷狀邊緣處吸收形成葡萄糖苷酸復(fù)合物，通過抑制小腸膽固醇吸收蛋白Nieman-pickC1-like1（NPC1L1）活性，抑制小腸對膽汁和飲食中膽固醇的吸收，并促進肝臟LDL-C受體合成加速LDL代謝，從而降低血漿LDL-C水平。與他汀類藥物在作用機制方面具有互補性。此外兩者代謝途徑也不相同，他汀類藥物主要通過肝藥酶代謝，依折麥布代謝不通過肝臟細胞色素P450系統(tǒng)，主要分布于肝腸循環(huán)延長藥效。對于常規(guī)血脂控制不佳患者，依折麥布聯(lián)合阿托伐他汀可以在抑制膽固醇合成、吸收兩方面發(fā)揮降脂作用，多個臨床試驗證實兩者聯(lián)合可以有效降低LDL-C和TC水平，降低單獨使用他汀類藥物引起的肌損傷、肝臟及心臟毒性[22]，改善血管內(nèi)皮功能。

11項隨機對照試驗meta分析研究表明，阿托伐他汀聯(lián)合依折麥布在降低LDL-C和TC的效果、升高HDL-C的效果方面明顯優(yōu)于單獨使用雙倍劑量阿托伐他汀，對于降低TG的效果沒有統(tǒng)計學(xué)差異。由于能顯著降低冠心病的主要危險因素LDL-C和TC的水平，推薦使用小劑量阿托伐他汀聯(lián)合依折麥布作為冠心病患者降脂藥物組合，以彌補阿托伐他汀劑量加倍而降脂療效甚微的局限性，并減少潛在心血管事件的發(fā)生率。

本研究納入的臨床試驗數(shù)量、質(zhì)量都有限，各研究的療程、藥物劑量、結(jié)局指標(biāo)測量有所差異。如納入研究患者基本為60～80歲的老年人，但Liu等[16]和劉志等[13]的文獻中納入的患者為80歲以上的老老年患者，由于身體機能的下降對于血脂的控制有一定影響。納入研究的治療時間從6周到12個月，時間差距較大。此外研究中阿托伐他汀雙倍劑量有20、40和80 mg，為了避免肌痛等不良反應(yīng)的發(fā)生，阿托伐他汀在國內(nèi)臨床強化治療一般不超過40 mg，Conard等[7]文獻中藥物劑量用到了80 mg，考慮到他汀類藥物主要在初始劑量降脂效果明顯，其降低LDL-C與TC的作用與藥物劑量非線性相關(guān)，故將不同藥物劑量文獻納入分析，但以上幾種因素都會導(dǎo)致異質(zhì)性存在，對結(jié)論的客觀性和準(zhǔn)確度有一定程度的限制。今后還需要嚴格設(shè)計的高質(zhì)量、大樣本、多中心長期雙盲隨機對照試驗，來獲得阿托伐他汀聯(lián)合依折麥布對于血脂治療效果更有力的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

參考文獻

[1] Farnier M， Jones P， Severance R， et al. Efficacy and safety of adding alirocumab to rosuvastatin versus adding ezetimibe or doubling the rosuvastatin dose in high cardiovascular-risk patients： the ODYSSEY OPTIONS II randomized trial[J]. Atherosclerosis， 2016， 244： 138-146.

[2] Zhao SP， Yu BL， Peng DQ， et al. The effect of moderatedose versus double-dose statins on patients with acute coronary syndrome in China： results of the CHILIAS trial[J]. Atherosclerosis， 2014， 233（2）： 707-712.

[3] 畢磊， 曹丹陽， 王偉， 等. 依折麥布聯(lián)合辛伐他汀在慣性并高脂血癥患者中降脂療效及安全性觀察[J]. 中國循證心血管醫(yī)學(xué)雜志， 2014， 6（4）： 422-423； 427.

[4] Handan R， Hajj H， Kadry Z， et al. Benefit and tolerability of the coadministration of ezetimibe and atorvastatin in acute coronary syndrome patients[J]. J Med Leban， 2011， 59（2）： 65-69.

[5] Wang J， Ai XB， Wang F， et al. Efficacy of ezetimibe combined with atorvastatin in the treatment of carotid artery plaque in patients with type 2 diabetes mellitus complicated with coronary heart disease[J]. Int Angiol， 2017， 36（5）： 467-473.

[6] 榮春莉， 姚文靜， 楊倩， 等. 阿托伐他汀聯(lián)合依折麥布治療冠狀動脈粥樣硬化并高脂血癥的臨床療效[J]. 山東大學(xué)學(xué)報（醫(yī)學(xué)版）， 2015， 53（11）： 46-49.

[7] Conard S， Bays H， Leiter LA， et al. Ezetimibe added to atorvastatin compared with doubling the atorvastatin dose in patients at high risk for coronary heart disease with diabetes mellitus， metabolic syndrome or neither[J]. Diabetes Obes Metab， 2010， 12（3）： 210-218.

[8] 溫濤， 賈永平， 張巧玲， 等. 阿托伐他汀聯(lián)用依折麥布對冠心病的治療效果評價[J]. 中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志， 2013， 11（11）： 1317-1318.

[9] 陽誠柏， 龐超， 尹磊， 等. 依折麥布聯(lián)合阿托伐他汀治療冠心病[J]. 中國醫(yī)學(xué)創(chuàng)新， 2013， 10（12）： 50-52.

[10] 楊棟， 蘇慧. 依折麥布聯(lián)合阿托伐他汀治療老年冠心病患者的降脂療效[J]. 心臟雜志， 2013， 25（5）： 566-568.

[11] 鄭士玉. 探討阿托伐他汀聯(lián)用依折麥布對冠心病的治療效果[J]. 中國中藥雜志， 2016， 41（3）： 1511-1512.

[12] 張威， 劉杰， 朱航， 等. 依折麥布聯(lián)合阿托他汀類對LDL-C未達標(biāo)的ACS患者hs-CRP及預(yù)后的影響[J]. 中國分子心臟學(xué)雜志， 2016， 16（3）： 1721-1724.

[13] 劉志， 李靜， 高敬， 等. 老老年急性冠狀動脈綜合征患者阿托伐他汀聯(lián)合依折麥布對比雙倍劑量阿托伐他汀療效研究[J]. 中華老年心腦血管病雜志， 2017， 19（1）： 5-8.

[14] 高瑞遷. 阿托伐他汀聯(lián)合依折麥布治療急性冠狀動脈綜合征患者的臨床療效[J]. 中國藥物經(jīng)濟學(xué)， 2017， 12（4）： 75-77.

[15] Japaridze L， Sadunishvili M. The short-term effect of atorvastatin plus ezetimibe therapy versus atorvastatin monotherapy on clinical outcome in acute coronary syndrome patients by gender[J]. Kardiol Pol， 2017， 75（8）： 770-778.

[16] Liu Z， Hao HJ， Yin CL， et al. Therapeutic effects of atorvastatin and ezetimibe compared with double-dose atorvastatin in very elderly patients with acute coronary syndrome[J]. Oncotarget， 2017， 8（25）： 41582-41589.

[17] 袁芳偉. 阿托伐他汀聯(lián)合依折麥布對冠狀動脈粥樣硬化性心臟病患者脂代謝指標(biāo)及炎癥反應(yīng)的影響[J]. 實用醫(yī)技雜志， 2019， 26（2）： 218-220.

[18] 常會忠. 血脂檢驗應(yīng)用在冠心病伴糖尿病患者檢驗中的臨床分析[J/OL]. 中西醫(yī)結(jié)合心血管病電子雜志， 2019， 7（1）： 54. doi： 10.3969/j.issn.2095-6681.2019.01.037.

[19] Lu Yb， Cheng ZY， Zhao YX， et al. Efficacy and safety of long-term treatment with statins for coronary heart disease： a Bayesian network meta-analysis[J]. Atherosclerosis， 2016， 254（3）： 215-227.

[20] 血脂異常老年人使用他汀類藥物中國專家共識組. 血脂異常老年人使用他汀類藥物中國專家共識[J]. 中華內(nèi)科雜志， 2015， 54（5）： 467-477.

[21] 王文箐. 不同劑量阿托伐他汀與辛伐他汀治療老年冠心病合并高脂血癥的效果觀察[J]. 中外醫(yī)學(xué)研究， 2016， 14（14）： 112-114.

[22] Cho YE， Moon PG， lee JE， et al. Integrative analysis of proteomic and transcriptomic data for identification of pathways related to simvastatin-induced hepatotoxicity[J]. Protemics， 2013， 13（8）： 1257-1275.