枸櫞酸咖啡因用于早產兒支氣管肺發育不良防治效果

謝維維 陳潤瑩

1 北京亞運村美中宜和婦兒醫院，北京市 100100； 2 陜西省安康市中醫醫院兒科

近些年來，隨著國家對于生育政策的調整，高危產婦數量明顯增加，早產兒的發生率也在逐年升高，與此同時，圍產救治技術不斷提高，胎齡小與出生體重低的早產兒存活率也逐漸提高[1]。支氣管肺發育不良(Bronchopulmonary dysplasia,BPD)為早產兒常見的慢性呼吸系統疾病，可影響患兒多個器官功能，為早產兒病死的高危影響因素，嚴重影響早產兒的預后[2-3]。目前已有相關的研究表明，咖啡因不僅能夠有效治療早產兒呼吸暫停，還可減少支氣管肺發育不良、動脈導管未閉以及低氧血癥的發生，同時還具有一定的神經系統保護作用[4-5]。本文使用枸櫞酸咖啡因預防早產兒BPD的發生，闡述枸櫞酸咖啡因的用藥價值，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取本院2014年1月—2018年12月90例早產兒，隨機分為觀察組與對照組，每組45例。對照組男24例，女21例；胎齡32～35周，平均胎齡(33.95±1.03)周；出生體質量1 524～2 385g，平均體質量(1 912.76±52.77)g；頭圍29～34cm，平均頭圍(31.58±0.56)cm；身長41～52cm，平均身長(46.27±1.13)cm。觀察組包括男23例，女22例；胎齡32～35周，平均胎齡(33.92±0.93)周；出生體質量1 530～2 397g，平均體質量(1 918.54±51.30)g；頭圍29～35cm，平均頭圍(31.47±0.45)cm；身長40～53cm，平均身長(46.21±1.01)cm。兩組一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，有可比性。

1.2 入選標準 納入標準：(1)胎齡≤37周、體質量≤1 500g早產兒；(2)單胎分娩；(3)無感染性疾病或血液系統疾病；(4)經醫院倫理委員會批準，患者及家屬知情同意。排除標準：(1)嚴重先天畸形，包括復雜先心病、消化系統畸形、呼吸系統畸形、神經系統畸形等；(2)低血糖、嚴重感染、電解質紊亂、顱內出血、壞死性腸炎等疾病患兒；(3)一級親屬中存在哮喘史；(4)呼吸窘迫綜合征等呼吸系統疾病患兒；(5)臨床資料不全。

1.3 方法 對照組給予常規早產兒對癥處理，包括保暖、吸氧、抗感染等，觀察組在對照組的基礎上于出生后的 72h內給予靜脈注射枸櫞酸咖啡因(廠家：意大利Alfa Wassermann SpA，批準文號：注冊證號H20130109)，首次給藥劑量為20mg/kg，維持劑量為10mg/kg，1次/d，當糾正胎齡至36周時停止用藥。

1.4 觀察指標 (1)BPD發病情況：參照《實用兒科學》中BPD診斷標準[6]：出生后28d仍需用氧；根據糾正胎齡至36 周時吸入氧濃度(FiO2)水平分為：①輕度：未用氧；②中度：FiO2<30%；③ 重度：FiO2≥30%。不符合上述診斷標準，即為BPD未發生。(2)血清指標：治療前后取患兒外周靜脈血3ml，3 000r/min轉速在離心機中離心，收集血清，酶聯免疫吸附法測定血管內皮生長因子(VEGF)與胰島素樣生長因子-1(IGF-1) 的含量。(3)體格指標與出院時間比較：比較兩組患兒出生時以及出生后30d體格指標包括體質量、頭圍、身長差異，比較兩組患兒出院時間差異。(4)不良反應：比較兩組患兒不良反應發生情況。

2 結果

2.1 兩組BPD發病情況比較 觀察組BPD總發生率26.67%，低于對照組的48.89%(χ2=4.736，P=0.030<0.05)。見表1。

表1 兩組BPD發病情況比較

2.2 兩組血清指標比較 治療前兩組血清VEGF、 IGF-1水平比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療后兩組VEGF水平均較治療前降低，且觀察組低于對照組(P<0.05)；治療后兩組IGF-1水平均較治療前升高，且觀察組高于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組血清指標比較

2.3 兩組體格指標與住院時間比較 兩組治療前與治療后體格指標體質量、頭圍、身長比較差異均無統計學意義(P>0.05)；觀察組住院時間短于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組體格指標與住院時間比較

2.4 兩組不良反應發生情況比較 兩組不良反應發生率比較差異無統計學意義(χ2=0.108,P=0.748>0.05)。見表4。

表4 兩組不良反應發生情況比較

3 討論

BPD為嚴重影響早產兒生活質量的疾病類型之一，患兒常出現肺功能異常、運動受限、肺動脈高壓、感染易感性增加、喘息癥狀等，一些慢性肺部表現甚至可以持續至成年期[7-8]。

枸櫞酸咖啡因是甲基黃嘌呤類藥物的一種，其大部分作用歸因于拮抗腺苷受體，并在接近于獲得適應證療效濃度時達到效果。咖啡因作為中樞神經系統刺激藥物，可有效刺激呼吸中樞、提高機體對血CO2升高的敏感性、提高機體對血CO2升高的反應、增加每分通氣量、減輕膈肌疲勞、增強骨骼肌張力、增加代謝率、增加耗氧量。枸櫞酸咖啡因不僅能夠快速、持續增加膈肌活動，同時影響患兒潮氣量以及呼吸末肺容量，其作用機制與氨茶堿類似，但呼吸興奮作用更強，有效血藥濃度范圍更廣。咖啡因可有效降低外周化學感受器二氧化碳閾值，增加其敏感性，當機體二氧化碳分壓仍處于低水平狀態時，對呼吸產生刺激作用，降低BPD發生的可能性。枸櫞酸咖啡因可減輕肺部炎癥損傷，改善肺組織結構，減輕氧化應激損傷，改善肺功能。枸櫞酸咖啡因具有呼吸中樞興奮作用，被廣泛應用于預防和治療早產兒呼吸暫停，可通過非特異性阻斷腺苷受體，影響多巴胺、去甲腎上腺素、5-羥色胺、谷氨酸、乙酰膽堿及神經遞質的釋放，刺激患兒延髓呼吸中心，提高膈肌功能，改善通氣模式，減少呼吸暫停，減少呼吸抑制的發生[9]。

本文通過對本院出生的胎齡<37周，出生體質量<1 500g的早產兒進行分析，觀察組在患兒早期應用枸櫞酸咖啡因，觀察組BPD總發生率低于對照組，孫亞偉等[10]研究表明出生后72h內應用枸櫞酸咖啡因不僅可以降低早產兒呼吸暫停的發生率，還能有效降低早產兒死亡率，在一定程度上降低BPD發生率，與本文中結果一致，說明枸櫞酸咖啡因的應用對BDP預防的有效性。枸櫞酸咖啡因刺激患兒延髓呼吸中樞，改善呼吸功能，增強化學感受器對于CO2的敏感性，加快護理頻率，增強膈肌收縮力，改善氧合狀態，從而降低BPD發生率。對比兩組患者用藥期間出現的不良反應，兩組患兒不良反應發生率比較無明顯差異，用藥安全性較高。

VEGF 為肺組織發育關鍵因子，屬于血小板衍生生長因子，可有效促進血管內皮的增殖、調節血管結構功能、加速血管的生成，具有調節肺血管發育、修復肺組織損傷的作用。IGF-1屬于胰島素類多肽物質，可促進人體代謝和組織生長，其合成依賴于氧濃度。本文結果顯示，觀察組治療后VEGF水平低于對照組，提示枸櫞酸咖啡因可有效改善缺氧狀態，抑制VEGF的過度表達，保護心血管功能；觀察組治療后IGF-1水平低于對照組，這可能是因為枸櫞酸咖啡因具有改善肺功能的作用，患兒肺功能恢復，體內缺氧情況好轉，對IGF-1基因表達的抑制作用減弱，使得血清 IGF-1水平明顯升高。

綜上所述， 枸櫞酸咖啡因可降低早產兒支氣管肺發育不良發生率，有效調節肺發育相關血清指標的含量，效果顯著，安全性高。