慢性腎病各期中血清NGAL、CysC和腎功能指標的變化及其臨床意義

王啟茹 陳 志 王朝暉 莊 嚴

江蘇省興化市人民醫院檢驗科 225700

慢性腎病(CKD)是一種逐漸持續的腎臟功能惡化綜合征，具有起病隱匿、危害性大、發病率高、治療成本高等特點。近年來，慢性腎病已經成為我國乃至全球人類必須面臨的公共健康問題。科學研究表明，CKD的發生發展最終會引發終末期腎病(ESRD)[1-3]。如果能盡早發現并及時有效地治療，CKD患者病情可得到良好控制，因此在人群中篩查CKD刻不容緩。但是目前，臨床上常用的腎功能各項指標包括血清肌酐(SCr)、尿素(UREA)和尿酸(UA)不能準確反映早期腎臟損傷及慢性腎病的進程。因此，發現新的能反映早期腎臟損傷的生物標志物迫在眉睫。

近年來，中性粒細胞明膠酶相關載脂蛋白(NGAL)作為急性腎臟功能損傷(AKI)的早期診斷生物標記物已得到大量國內外專家的證實[4]。最新的研究表明，NGAL和CKD也存在一定的相關性[5-6]，但其中具體的機制仍然需要進一步的探究。胱抑素C(CysC)是腎臟功能損傷的另一個重要標志物[7]。本研究旨在分析慢性腎病各期中NGAL、CysC及腎功能各項指標(SCr、UREA、UA)的表達變化及其臨床意義，為CKD精細分期診斷和臨床早期治療提供堅定的理論依據。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2017年9月—2019年9月106例來我院就診并確診為慢性腎病的患者作為研究對象，患者均符合2013 年美國國家腎臟基金會(NKF)腎臟病預后質量指南(K/DOQI)的診斷學標準[8]。根據美國慢性腎臟病教育計劃協作組發布的腎小球濾過率(GFR)估算的CKD-EPI新方程[9]，將CKD分為5期：CKD1期18例，其中包括男10例，女8例，平均年齡(55±12)歲；CKD 2期21例，其中包括男10例，女11例，平均年齡(49±16)歲；CKD3期 23例，其中包括男12例，女11例，平均年齡(53±13)歲；CKD4期 16 例，其中包括男8例，女8例，平均年齡(48±16)歲；CKD5期 28例，其中包括男15例，女13例，平均年齡(56±11)歲。排除標準：炎癥狀態、甲狀腺疾病、腫瘤、感染性疾病、大量蛋白尿、肝病、白細胞數異常，使用大量激素或免疫抑制劑治療等患者。選取同時期我院體檢中心體檢的健康人群100例作為健康對照組，男51例，女49例，平均年齡(51±8)歲，排除血糖、血脂、肝腎功能試驗及血壓異常，心臟、肝臟、脾臟、腎臟、肺等重要臟器疾病。 健康對照組與CKD不同期各組性別、年齡比較差異無統計學意義(P>0.05)。

1.2 方法

1.2.1 標本采集： 研究對象禁食12h后于清晨空腹采集靜脈血，黃色促凝管用于CysC和腎功能各項指標測定，綠色肝素抗凝管用于血液NGAL的檢測。室溫放置半小時，3 500r/min離心5min，取血清或血漿用于生化分析。

1.2.2 檢測儀器與試劑： 采用美國貝克曼庫爾特AU5800全自動生化分析儀測定，檢測試劑均由貝克曼公司提供。檢測項目的室內質控均符合要求，室間質評成績優秀。SCr測定采用肌氨酸氧化酶法、BUN測定選用尿素酶—谷氨酸脫氫酶法、UA測定采用尿酸酶法，CysC和NGAL測定采用免疫比濁法。

1.3 統計學方法 用SPSS20.0 軟件進行數據統計分析，計量數據用(平均數±方差)表示；采用兩獨立樣本t檢驗做組間差異分析；多個樣本(多于兩個樣本)比較采用單因素方差分析，相關性分析采用Pearson分析。P<0.05表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 各組一般資料的比較 隨著CKD病程的加劇，各分期患者血清中的NGAL、CysC和腎功能各項指標(SCr、UREA、UA)也隨之呈現上升趨勢，且差異具有統計學意義(P<0.05)，CKD3、4期SCr水平與健康對照相比均顯著升高(P<0.05)；而CKD1、2期SCr和健康對照組比，差異不具有統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 健康體檢組和CKD組患者的各項指標結果比較

2.2 NGAL和CysC、腎功能各項指標及GFR之間的相關性分析 采用Pearson相關性分析發現，NGAL與SCr、UREA、UA和CysC呈正相關，相關系數r分別為0.848、0.792、0.73、0.917，P<0.05。NGAL和GFR之間呈負相關，r=-0.728，P<0.05，見圖1～圖5。

3 討論

CKD是一種由各種各樣原因導致的慢性腎臟結構異常和功能紊亂的綜合性疾病。近年來，國內外的研究表明，隨著全球人民生活方式的不斷改變，CKD的發病率日趨上升。伴隨著CKD的發生發展，人類的健康和全球經濟也面臨著巨大的挑戰[1-3]。目前臨床上CKD早期腎臟功能損傷并沒有典型的體征和癥狀，所以通常會漏診。通常檢測受肌肉含量、飲食、運動情況、情緒等諸多因素的腎功能各項指標和尿蛋白作為篩查CKD的標志物。雖然血清SCr、UREA、UA的檢測簡便易行，但容易影響，不能反映患者真正的腎臟功能，尤其是不能準確覺察GFR的早期下降，也不能預測腎臟疾病的進展，使患者錯過治療的最佳時機[3]。NGAL被證明是一種既敏感又特異的急性腎功能損傷的生物標志物[4-6]。近十年來許多科學家研究發現腎小管在CKD的發生、發展中起到至關重要的作用，其中的病理機制涉及周圍組織的缺氧、腎小管萎縮、腎間質細胞纖維化等，最終會導致終末期腎病[2]。

圖1 NGAL和UREA的相關性分析

圖2 NGAL和SCr的相關分析

圖3 NGAL和UA的相關性分析

圖4 NGAL和CysC的相關性分析

圖5 NGAL和GFR的相關性分析

本研究通過比較各組中血清NGAL、CysC、SCr、UREA、UA以及GFR水平發現，血清NGAL含量在CKD1期中已經開始增加，且和健康組相比具有統計學意義(P<0.05)。與此同時SCr水平也有少許升高，但是和健康對照組相比，不具有統計學意義(P>0.05)。表明血清NGAL相比于SCr而言，在腎功能損傷中有較高的敏感性。另外，血清NGAL水平隨著CKD病情加重而逐漸升高，這也進一步驗證了NGAL可作為CKD早期腎功能損傷的預測因子。Pearson相關分析結果顯示，血清NGAL與腎功能各項指標(SCr、UREA、UA)、CysC呈現正相關(P<0.05)，且與GFR存在負相關性(P<0.05)，這與國外多位學者進行的研究結果相一致[10-12]。本研究發現隨著CKD病情的惡化，GFR逐漸減低，患者血清NGAL的水平則逐漸升高，這一現象說明NGAL可以反映腎功能損害的嚴重程度，提示NGAL一定程度上可預示殘留的GFR，且效果優于檢測SCr的水平。

綜上所述，NGAL可以作為CKD患者早期腎功能損害的一個即敏感又特異的生物學標志物。在一定程度上，血清NGAL的水平能代替GFR反映腎臟受損的嚴重性。為進一步驗證血清NGAL在CKD疾病整個進展過程中檢測的效能，需要進一步的擴大樣本量并對患者進行隨訪監測。