依非韋倫中間體的不對稱合成

李 燦，張方方，周毅博，王 波，祝 航，吳廣文

新型反應器與綠色化學工藝湖北省重點實驗室（武漢工程大學），湖北 武漢 430205

依非韋倫（Efavirenz），化學名稱為：（S）-（-）-6-氯-4-環(huán)丙基乙炔基-1，4-二氫-4-三氟甲基-2H-3，1-苯并噁嗪-2-酮［1-2］，是由默沙東公司研發(fā)的一種非核苷類逆轉錄酶抑制劑，于1998年經(jīng)美國FDA 批準上市。臨床上，依非韋倫是抗HIV 感染“雞尾酒療法”的重要組成部分，該組合包括依非韋倫、齊多夫定和拉米夫定，該法療效佳、半衰期長、耐受性好，能迅速控制病毒［3-5］。由于其具有巨大的市場前景，所以優(yōu)化依非韋倫的合成工藝具有重要意義。

（S）-1-（2-氨基-5-氯苯基）-1-三氟甲基-3-環(huán)丙基-2-丙炔-1-醇是合成依非韋倫的關鍵中間體，目前其合成方法已有多篇文獻報道［6-8］。1995年，默克公司［9-10］首次報道了依非韋倫中間體的不對稱合成方法，加成反應幾分鐘之內得到ee 值達98%的手性叔醇。但該法中所用正丁基鋰為危險試劑使用條件苛刻，且該反應需在低溫（-50 ℃）進行，能耗較高，所用配體價格昂貴，反應中需頻繁進行氨基保護和脫保護，操作繁瑣，步驟較多，不利于工業(yè)生產(chǎn)。1999年，Tan 和其同事［11］開發(fā)了一種鋅介導的，4-氯-2-（三氟乙酰基）苯胺與環(huán)丙乙炔格氏試劑不對稱合成手性中間體的方法，該法通過格氏試劑和非手性試劑的添加降低了反應物的用量，提高了收率和光學純度。胡爭朋等［12-13］采用了自催化的方法，反應體系中加入少量的純品手性中間體，大大減少了手性配體的用量，但該法收率和光學活性較低，收率為85.6%，ee 值85.6%，總收率為69.5%，難以達到工業(yè)化生成要求［14］。……