血清IL-1β、MMP-2、25(OH)D水平與干眼患者病情的關系

古麗努爾·買買提,謝小東,熱依蘭·阿不力米提

新疆維吾爾自治區人民醫院，烏魯木齊830001

干眼是淚腺分泌不足、淚液質量異常或淚液蒸發過多等引起的淚膜和眼表疾病，癥狀表現為眼睛不適、視覺障礙和淚膜不穩定等，嚴重影響患者日常生活及睡眠[1，2]。研究表明，干眼是與多種自身免疫性疾病相關的炎癥疾病，減輕炎癥和恢復正常的淚膜是目前治療干眼最有效的方法[3]。白細胞介素1β(IL-1β)為常見炎癥因子，基質金屬蛋白酶2(MMP-2)在角膜炎癥及新生血管形成過程中起促進作用[4]，維生素D的活性物質25-羥基維生素D[25(OH)D]具有廣泛的免疫調節作用。基于此，本研究檢測了干眼患者血清IL-1β、MMP-2、25(OH)D水平變化，并分析其與干眼患者病情的關系，旨在為臨床治療本病提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 經新疆維吾爾自治區人民醫院醫學倫理委員會批準，選取2019年2月～2020年1月我院眼科門診干眼患者。納入標準：①符合美國眼科學會制定的干眼診斷標準[5]；②認知功能良好，無溝通交流障礙；③無沙眼、青光眼、白內障等眼部疾病；④凝血功能正常；⑤患者及家屬知曉本研究，已簽署同意書。排除標準：①合并其他部位嚴重感染性疾病；②合并重要器官功能障礙；③妊娠或哺乳期；④近期有眼部手術史；⑤合并惡性腫瘤或傳染性疾病。共收集患者62例(觀察組)，另隨機選取62例健康體檢者作為對照組。觀察組男26例、女36例，年齡(51.26±5.62)歲，體質量(64.71±9.85)kg，近視30例，飲酒40例，吸煙35例，合并高血壓12例、糖尿病6例、冠心病9例；對照組男22例、女40例，年齡(50.18±6.58)歲，體質量(62.95±9.47)kg，近視27例，飲酒44例，吸煙31例，合并高血壓8例、糖尿病4例、冠心病5例。兩組性別、年齡等基本資料具有可比性。

1.2 血清IL-1β、MMP-2、25(OH)D檢測方法 入組第2天清晨，采集受檢者空腹靜脈血3 mL，離心后取血清冷藏待檢。采用8050型三重四級桿串聯質譜儀以液相色譜-串聯質譜法檢測血清25(OH)D，試劑盒購自德國歐蒙醫學實驗診斷有限公司。采用MR-96T型酶標儀以ELISA法測定血清MMP-2、IL-1β，試劑盒購自北京方程生物科技有限公司。觀察組以所測數值平均數為界值，高于此值為高水平、低于此值為低水平。

1.3 干眼患者病情評價方法

1.3.1 淚膜破裂時間 取10 g/L熒光素鈉溶液5 μL，滴入受檢者結膜囊內，采用裂隙燈下鈷藍濾光片觀察；指導患者做3～4次眨眼動作，計算自最后一次眨眼后自然睜眼平視至角膜出現第1個干燥斑的時間；測量3次，取平均值。

1.3.2 眼表疾病指數(OSDI) 采用OSDI[6]問卷評估，共12個項目，每項0～4分。OSDI評分=總分/所答項目數×25，分值范圍0～100分，得分越高表示眼表疾病越嚴重。

1.3.3 主觀癥狀評分 包括畏光、眼癢、眼紅、視疲勞、視力波動、眼異物感、干澀感等10項癥狀，每項無癥狀計0分、癥狀存在計1分；總分0～10分，分值越高表示癥狀越嚴重。

2 結果

2.1 兩組血清IL-1β、MMP-2、25(OH)D水平比較 見表1。

表1 兩組血清IL-1β、MMP-2、25(OH)D水平比較

2.2 血清IL-1β、MMP-2、25(OH)D不同水平干眼患者病情評價指標比較 見表2。

表2 血清不同IL-1β、MMP-2、25(OH)D水平干眼患者病情評價指標比較

2.3 干眼患者血清IL-1β、MMP-2、25(OH)D水平的相關性 干眼患者血清IL-1β、MMP-2與25(OH)D均呈負相關(r分別為-0.441、-0.591，P均<0.01)。

2.4 血清IL-1β、MMP-2、25(OH)D水平與干眼患者病情評價指標的關系 相關性分析顯示，干眼患者血清IL-1β、MMP-2與淚膜破裂時間呈負相關，與眼表疾病指數、主觀癥狀評分呈正相關(P均<0.01)；血清25(OH)D與淚膜破裂時間呈正相關，與眼表疾病指數、主觀癥狀評分呈負相關(P均<0.01)。見表3。Logistic多因素回歸分析顯示，血清IL-1β(OR=8.000，95%CI5.348～11.967，P<0.05)、MMP-2(OR=5.313，95%CI3.145～8.975，P<0.05)高水平為干眼發生的危險因素，血清25(OH)D高水平(OR=0.782，95%CI0.628～0.974，P<0.05)為保護因素(P<0.05)。

表3 血清IL-1β、MMP-2、25(OH)D水平與干眼患者病情評價指標的相關性

3 討論

相關調查顯示，人群中有5%～34%患有干眼，且發病率隨年齡增長而顯著增加[7]。干眼通常與保護角膜表面的淚膜不穩定有關，對眼表面具有潛在性損傷，病情由輕到重持續發展。因此，積極探索引起干眼的原因，針對病因進行治療無疑是干眼治療的關鍵，也是目前研究的重點之一[8]。

本研究發現，干眼患者血清IL-1β水顯高于健康人群，提示血清IL-1β可能參與干眼的發生發展。IL-1β為體液中常見炎癥因子，可參與免疫調節、促進炎癥反應進展。正常生理狀態下，IL-1β在體液中水平較低；當機體發生炎癥時，IL-1β分泌量增加，能激活單核細胞和中性粒細胞促進白細胞聚集，誘發機體產生一系列炎癥反應[9]，而炎癥反應已被證實是干眼發生的重要因素之一[10]。本研究顯示，血清IL-1β為干眼發生的危險因素，且與干眼患者OSDI、主觀癥狀評分呈正相關關系，與淚膜破裂時間呈負相關關系。血清IL-1β水平升高，提示機體炎癥反應增強，對淚膜的損傷增加，同時能加重機體免疫功能失衡，從而促進干眼的發生和進展。

本研究結果還發現，干眼患者血清MMP-2水平異常升高。MMP-2是一種結構和功能相關的能夠降解細胞外基質的鋅依賴性內肽酶，其主要作用之一是降解Ⅳ型膠原，而Ⅳ型膠原是人鞏膜基底膜結構的主要成分。MMP-2水平增加可減少人鞏膜基底膜結構型膠原含量，導致眼基底膜發生病理變化，角膜上皮屏障被破壞，眼表微環境改變，從而促進干眼的發生發展[11]。Wang等[12]研究發現，下調MMP-2、MMP-9等可升高淚腺組織損害因子的表達水平，可促進部分淚腺組織的分泌功能恢復。曹時燕等[13]報道顯示，通過有效措施抑制干眼患者血清MMP-2表達，有助于減輕角膜炎癥，抑制新血管生成，從而促進治療效果改善。因此，本研究得出血清MMP-2為干眼發生的危險因素，且與淚膜破裂時間、OSDI、主觀癥狀評分相關，以上述研究均提示血清MMP-2在干眼疾病進展中具有重要作用。

近年來研究發現，干眼的發生受多種因素影響，其中維生素D缺乏可能增加干眼發生風險。維生素D是一種脂溶性維生素，于陽光暴露下產生，具有調節體內鈣和磷酸鹽代謝平衡的作用，在角膜上皮細胞和免疫細胞等均有維生素D受體表達[14]。Kim等[15]研究指出，血清25(OH)D低水平和陽光照射不足與韓國成年人的干眼發生相關。本研究發現，干眼患者血清25(OH)D水平低于健康人群，與Meng等[16]研究結果一致；且本研究發現，血清25(OH)D與患者淚膜破裂時間呈正相關，與OSDI、主觀癥狀評分呈負相關，提示隨著血清25(OH)D水平下降患者癥狀逐漸加重。維生素D具有廣泛的免疫調節作用，且維生素D具有抑制炎癥細胞因子如TNF、IL-1等的能力。然而，目前有研究認為干眼是由于眼部表面細胞中先天性炎癥途徑的激活以及T輔助細胞產生的細胞因子引起的炎癥性疾病。本研究亦顯示，干眼患者血清IL-1β、MMP-2與25(OH)D均呈負相關。血清25(OH)D水平下降提示機體內維生素D含量減少，其免疫調節作用降低，從而促進干眼癥狀進展。但是，血清25(OH)D水平易受炎癥等多種因素影響，本研究未能排除炎癥反應對血清25(OH)D水平造成的干擾，可能存在一定誤差，有待后續工作中排除病理以外的因素干擾。

綜上所述，血清IL-1β、MMP-2、25(OH)D水平異常均與干眼發生發展密切相關，且與患者淚膜破裂時間、OSDI、主觀癥狀評分存在良好線性關系，檢測上述指標有助于評估患者病情，開展針對性治療。今后我們準備進一步明確各指標作為治療靶點的可行性，以期為干眼的預防和治療提供新方法。