消渴方加減聯(lián)合二甲雙胍治療2型糖尿病效果的Meta分析

杜彪，刁云，舒云峰，張自珍，王偉，陳曉莉，向倫祥

1 重慶大學附屬三峽醫(yī)院，重慶404000；2 重慶三峽中心醫(yī)院；3 川北醫(yī)學院藥學院；4 西南醫(yī)科大學藥學院

2型糖尿病(T2DM)是最常見的糖尿病類型，占糖尿病總數(shù)的90%～95%[1]。T2DM以慢性胰島素抵抗和胰島素分泌不足為特征，可導致嚴重的大血管和微血管并發(fā)癥。然而，T2DM的確切發(fā)病機制尚未闡明，可能與多種因素有關(guān)。目前，用于治療T2DM的常規(guī)藥物包括雙胍類、α-葡萄糖苷酶抑制劑、磺脲類、噻唑烷二酮類、胰高血糖素類似物和DPP-4抑制劑等。T2DM屬于中醫(yī)消渴病范疇，臨床多在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用中藥治療[2]。消渴方出自元代朱丹溪的《丹溪心法》，可益氣養(yǎng)陰、生津潤燥，為治療消渴病的經(jīng)典方劑。多項臨床研究表明，消渴方治療T2DM有效，但缺乏其與常規(guī)西藥聯(lián)合應用的系統(tǒng)證據(jù)。2019年9～11月，我們系統(tǒng)回顧并分析評價消渴方加減聯(lián)合二甲雙胍治療T2DM的療效，為其臨床應用提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 納入標準

1.1.1.1 研究類型 國內(nèi)外公開發(fā)表的消渴方加減聯(lián)合二甲雙胍治療T2DM的隨機對照試驗(RCT)：①一般資料完整，兩組患者基線具有可比性；②語種限定為中、英文。

1.1.1.2 研究對象 納入患者類型：①符合WHO糖尿病專家委員會制定的糖尿病診斷標準和分型標準或《中國2型糖尿病防治指南(2013年版)》診斷標準確診為T2DM；②年齡≥18歲；③種族、國籍和性別不限。排除患者類型：①2周內(nèi)有糖尿病酮癥酸中毒或代謝紊亂疾病；②合并心腦肝腎等嚴重器質(zhì)性疾病；③對研究藥物不耐受。

1.1.1.3 干預措施 觀察組采用消渴方加減聯(lián)合二甲雙胍治療；對照組采用二甲雙胍治療。

1.1.1.4 結(jié)局指標 ①有效率[有效率(%)=有效例數(shù)/總例數(shù)×100%)]；②空腹血糖(FPG，mmol/L)；③餐后2h血糖((2hPG，mmol/L)；④糖化血紅蛋白(HbA1c，%)。參照“中藥新藥臨床研究指導原則”中T2DM的相關(guān)標準，顯效為FPG、2hPG、HbA1c降至正常范圍，或FPG、2hPG下降>40%或HbA1c下降>30%；有效為FPG或2hPG下降20%～40%，HbA1c下降10%～30%。

1.1.2 排除標準 ①重復發(fā)表、數(shù)據(jù)相同的文獻；②原始文獻試驗設計不嚴謹；③未能獲得完整數(shù)據(jù)。

1.2 檢索策略 用計算機檢索PubMed、Embase、The Cochrane Library、中國知網(wǎng)、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫和維普數(shù)據(jù)庫，收集關(guān)于消渴方加減聯(lián)合二甲雙胍治療T2DM患者療效的RCT，檢索時限從建庫至2019年11月。并追溯納入文獻的參考文獻，提高納入文獻的查全率。中文檢索詞包括“消渴方加減、二甲雙胍、2型糖尿病、隨機、臨床觀察”等；英文檢索詞“xiaoke formula、metformin、type 2 diabetes mellitus、randomized、clinical observation”。

1.3 文獻篩選及資料提取 數(shù)據(jù)提取由2位研究員獨立完成，根據(jù)納入與排除標準通過EndNote X7去重、閱讀文章標題及摘要后，納入符合標準的文獻。通過已制定的數(shù)據(jù)抽取表獨立收集數(shù)據(jù)，包括第一作者、出版年份、干預措施、樣本例數(shù)、性別比例、年齡、療程和結(jié)局指標。若有分歧時，由第3名研究員介入討論解決。

1.4 納入研究的偏倚風險評價 2位評價者獨立使用Cochrane Collaboration推薦的偏倚風險工具來評估納入研究的方法學質(zhì)量，該方法由隨機序列生成、分配隱藏、參與者和人員的盲化、結(jié)果評估的盲化、結(jié)果數(shù)據(jù)的不完整、選擇性報告和其他偏倚來源6個項目組成，每一項都被歸類為“高風險”(至少有一項有高偏見風險)、“低風險”(所有項目都有低偏見風險)、“不清楚”(至少有一項有不清楚的偏見風險)。若有分歧，通過協(xié)商一致或與第三方協(xié)商解決。

1.5 統(tǒng)計學分析 采用Review Manager 5.3統(tǒng)計軟件，以I2統(tǒng)計量來評估不同研究的統(tǒng)計異質(zhì)性。如果研究之間無顯著異質(zhì)性(I2<50%)，則使用固定效應(FE)模型；如存在顯著異質(zhì)性(I2>50%)，則使用隨機效應(RE)模型。對于計數(shù)資料，用Mantel-Haenszel方法以相對危險度(RR)作為效應度量；對于連續(xù)變量，用逆方差方法以加權(quán)平均差(MD)作為效應度量。對于所有估計，計算其95%的置信區(qū)間(CI)。根據(jù)初步結(jié)果進行敏感性分析，以評估薈萃分析結(jié)果的穩(wěn)健性。對治療時間進行亞組分析，觀察結(jié)果是否發(fā)生變化。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果與基本特征 初步檢索共獲得345篇相關(guān)文獻，最終納入定量Meta分析文獻8篇[3～10]。8篇文獻共計818例患者，其中觀察組409例、對照組409例。將基本信息資料進行匯總，樣本具代表性，療程結(jié)局指標基本相同，可靠性強。見表1。

表1 納入定量Meta分析8篇文獻的基本信息

2.2 納入研究偏倚風險評價結(jié)果 8篇文獻中，2篇[5，9]隨機序列的產(chǎn)生是通過隨機數(shù)字表生成，5篇[3，4，6，7，9]提及了隨機但未詳細描述，1篇[10]不清楚是否隨機；8篇均不清楚分配隱藏方法，施盲方法均為雙盲，數(shù)據(jù)完整性、選擇性報告均為低風險。

2.3 結(jié)局指標的Meta分析結(jié)果

2.3.1 有效率 共6篇[3，4，6，7，9，10]報道了有效率，異質(zhì)性檢驗結(jié)果為Q=9.69、P=0.08、I2=48%，異質(zhì)性較小，故用FE模型。Meta分析結(jié)果顯示，觀察組有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(RR=1.28，95%CI1.19～1.38，P<0.000 01)。詳見圖1。

圖1 兩組有效率的Meta分析結(jié)果

2.3.2 FPG 共6篇[3，5～9]報道了FPG，異質(zhì)性檢驗結(jié)果為Q=104.75、P<0.000 01、I2=95%，異質(zhì)性較大，故用RE模型。Meta分析結(jié)果顯示，治療后觀察組患者FBG明顯低于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義(MD=-1.08，95%CI-1.70～-0.45，P=0.000 7)。詳見圖2。

圖2 兩組治療后FBG的Meta分析結(jié)果

2.3.3 2hPG 共6篇[3，5～9]報道了2hPG。異質(zhì)性檢驗結(jié)果為Q=65.86、P<0.000 01、I2=92%，異質(zhì)性較大，故用RE模型。Meta分析結(jié)果顯示，治療后觀察組2hPG低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(MD=-1.31，95%CI-1.94～-0.69，P<0.000 1)。詳見圖3。

圖3 兩組治療后2hPG的Meta分析結(jié)果

2.3.4 HbA1c共3項篇[3，5，6]報道了HbA1c，異質(zhì)性檢驗結(jié)果為Q=75.26、P<0.000 01、I2=97%，異質(zhì)性較大，故用RE模型。Meta分析結(jié)果顯示，治療后觀察組HbA1c與對照組相比，差異具有統(tǒng)計學意義(MD=-0.83，95%CI-1.67～0.01，P=0.05)。詳見圖4。

圖4 兩組治療后HbA1c的Meta分析結(jié)果

2.4 敏感性分析結(jié)果 對異質(zhì)性較大的療效指標FPG、2hPG和HbA1c進行敏感性分析，通過逐一剔除研究并對剩余研究分析，異質(zhì)性仍較大，結(jié)果顯示處理前后的結(jié)果未發(fā)生較大的變化；按照治療時間進行亞組分析，異質(zhì)性仍較大，結(jié)果顯示處理前后的結(jié)果未發(fā)生較大的變化；提示敏感性低，結(jié)果的穩(wěn)定性較高。

3 討論

隨著T2DM發(fā)病率的不斷上升，糖尿病已成為世界性的健康和經(jīng)濟問題。因此，開發(fā)有效的T2DM治療方法尤為重要。近年來，中西醫(yī)結(jié)合療法，包括常規(guī)療法和補充替代療法，在T2DM的治療中應用越來越廣泛[11]。作為T2DM補充替代療法的重要組成部分，中醫(yī)藥已經(jīng)在臨床實踐中使用多年，并以其精細化的劑型和相對規(guī)范的組方從中脫穎而出[12]。

中醫(yī)學認為，消渴病的病機為陰虛為本、燥熱為標，燥熱傷津耗氣,而致氣陰兩虛；本病多累及肺、脾、腎三臟,表現(xiàn)為多飲、多食、多尿及體質(zhì)量減輕等癥狀。消渴方由天花粉、黃連、牛乳、藕汁、生地汁組成，具有益氣養(yǎng)陰、生津潤燥的功效。方中天花粉生津解渴,清熱潤燥為君,黃連清熱瀉火為臣,佐以生地汁、藕汁、牛乳生津潤燥,合奏滋陰潤燥、生津止渴之功。其所含的多種有效成分，可通過多靶點、多渠道治療糖尿病[13]。二甲雙胍是臨床常用的口服降糖藥,可通過促進糖的無氧酵解,增加外周組織如肌肉、脂肪對葡萄糖的攝取及利用。

本研究共納入8項RCT，包含818例患者，以評估消渴方加減聯(lián)合二甲雙胍與單用二甲雙胍治療T2DM的效果。Meta分析結(jié)果顯示，觀察組總有效率高于對照組，治療后FPG、2hPG及HbA1c水平均低于對照組。這提示應用消渴方加減配合二甲雙胍治療T2DM可以使血糖得到很好地控制，療效優(yōu)于單用二甲雙胍。張蔚等[14]對消渴方治療T2DM的療效進行了系統(tǒng)綜述，結(jié)果顯示根據(jù)臨床癥狀進行加減治療氣陰兩虛型T2DM的療效顯著，可有效改善相關(guān)指標。我們的系統(tǒng)評價結(jié)果與上述結(jié)果相似，提示消渴方加減聯(lián)合二甲雙胍治療T2DM具有良好的治療作用。但本研究存在以下局限性：①在結(jié)果上既缺乏對中醫(yī)證候的診斷，也缺乏對中醫(yī)癥狀改善的評價；②納入的文獻大多樣本量小，方法學質(zhì)量不高；③在納入的文獻中最長的干預持續(xù)時間為3個月，不足以評估與T2DM相關(guān)的微血管和大血管并發(fā)癥；④大多數(shù)納入的文獻未明確描述隨機方法和分配隱藏；⑤納入文獻的方案沒有注冊或發(fā)表；⑥納入的文獻均未進行治療后隨訪；⑦納入的文獻都是在中國進行的，所以我們不能評估消渴方加減聯(lián)合常規(guī)療法對其他種族糖尿病的療效；⑧一些文獻沒有充分記錄不良事件，報告的安全結(jié)果相對含糊。基于上述陳述，對該結(jié)果的解讀應謹慎。今后需要進行更大樣本量、更高方法學質(zhì)量的長期、多國臨床試驗，以進一步驗證。