匹伐他汀聯合化痰通絡湯治療癥狀性顱內動脈狹窄的效果及機制探討

王曉靜，盧波，呂志坤，王沙沙，李國珍，趙傳清，何妮娜

保定市第二中心醫院，河北涿州072750

癥狀性顱內動脈狹窄(sICAS)是引發缺血性卒中的重要病因，其中大動脈粥樣硬化性卒中發生率約占缺血性卒中45%，而多數新發卒中與顱內動脈狹窄有關[1，2]?？鼓?、抗血小板聚集是sICAS常規治療手段，但繼發腦卒中率仍在10%～24%[3]。匹伐他汀是第3代他汀類藥物，可提高斑塊穩定性、改善腦血流動力學，從而降低缺血性腦血管病事件風險[4]。近年來，中醫輔助治療在sICAS中顯示出良好應用前景。中醫認為，正氣虛衰是sICAS的根本原因，并兼有內風、痰濁[5]，故治療應以熄風化痰、活血通絡為主要大法。研究表明，踝臂指數(ABI)可反映外周動脈狹窄情況，頸動脈內-中膜厚度(CIMT)可用以評估動脈硬化程度[6，7]，基質金屬蛋白酶9(MMP-9)與金屬蛋白酶組織抑制因子1(TIMP-1)的動態平衡在動脈粥樣硬化形成過程中發揮重要作用?；诖耍狙芯繌陌邏K、狹窄處血流速度、CIMT、ABI等方面綜合觀察匹伐他汀聯合化痰通絡湯治療sICAS患者的療效，并通過血清MMP-9、TIMP-1水平變化探討其可能的機制?，F報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 經保定市第二中心醫院醫學倫理委員會批準，選取2017年6月～2019年6月收治的sICAS患者。納入標準：①符合《癥狀性顱內外動脈粥樣硬化性大動脈狹窄管理規范——中國卒中學會科學聲明》[8]中相關診斷標準；②均不伴有狹窄的串聯病變；③近1個月內未服用他汀類藥物；④患者及家屬知情并簽署知情同意書。排除標準：①伴有嚴重心、肝、腎、甲狀腺疾患；②合并免疫性疾病或急性感染；③合并惡性腫瘤；④有腦部外科手術治療史。共收集患者102例，依據隨機數字表法分為兩組各51例。觀察組男32例、女19例，年齡(60.32±9.17)歲，BMI(22.15±2.03)kg/m2，狹窄位于大腦中動脈27例、大腦前動脈2例、大腦后動脈2例、勁內動脈顱內段8例、椎動脈顱內段92例、基底動脈3例，動脈狹窄率(NASCET標準)60.03%±4.42%，合并高血壓28例、糖尿病13例、高脂血癥25例；對照組男30例、女21例，年齡(59.28±8.24)歲，BMI(21.93±1.75)kg/m2，狹窄位于大腦中動脈26例、大腦前動脈3例、大腦后動脈3例、勁內動脈顱內段9例、椎動脈顱內段8例、基底動脈2例，動脈狹窄率59.58%±4.29%，合并高血壓27例、糖尿病11例、高脂血癥23例；兩組性別、年齡、BMI等基本資料具有可比性。

1.2 治療方法 兩組均給予抗凝、抗血小板聚集等常規治療，以及控制血糖、血壓等對癥治療；匹伐他汀2 mg/次，1次/d，口服。觀察組加用化痰通絡湯，1劑/d，分早、晚兩次煎服。湯劑組成：白術9 g，天麻12 g，法半夏9 g，丹參15 g，香附9 g，酒大黃6 g，膽南星6 g，三七粉(沖服)3 g。舌質紫暗者加赤芍15 g、紅花9 g、桃仁9 g，痰多色黃者加浙貝母9 g、瓜蔞30 g、天竺黃6 g；頭暈頭痛者加夏枯草、菊花各9 g，舌苔黃膩者加梔子、黃芩各9 g。兩組均連續治療3個月。

1.3 療效評價指標檢查方法 治療前后，采用血管內超聲儀行血管內超聲檢查，計算斑塊纖維帽厚度、顱內動脈狹窄率、斑塊面積；以Doppler-BoX型經顱彩色多普勒超聲儀測定顱內動脈狹窄處血流速度[血管搏動指數(PI)、平均血流速度(Vm)、舒張期峰值血流速度(Vd)、收縮期峰值血流速度(Vs)]，二維超聲下測定CIMT；測量踝部動脈收縮壓、肱動脈收縮壓，二者比值即為ABI。

1.4 血清MMP-9、TIMP-1檢測方法 治療前后抽取空腹外周靜脈血5 mL，離心取血清，以雙抗夾心酶ELISA法檢測MMP-9、TIMP-1，試劑盒由上海恒遠生物技術發展有限公司提供。

1.5 不良反應觀察方法 治療期間觀察不良反應，如嘔吐惡心、皮疹、頭暈頭痛、腹脹腹痛等。

2 結果

2.1 兩組斑塊及顱內動脈狹窄情況比較 見表1。

表1 兩組斑塊及顱內動脈狹窄情況比較

2.2 兩組顱內動脈狹窄處血流速度比較 見表2。

2.3 兩組CIMT及ABI比較 見表3。

2.4 兩組血清MMP-9及TIMP-1水平比較 見表4。

表2 兩組顱內動脈狹窄處血流速度比較

表3 兩組CIMT及ABI比較

表4 兩組血清MMP-9及TIMP-1水平比較

2.5 兩組不良反應發生率比較 觀察組不良反應發生率13.73%，對照組為9.80%，兩組不良反應發生率差異無統計學意義。

3 討論

大量研究表明，他汀類藥物能在有效調節血脂異常狀態的同時，抑制甚至逆轉動脈粥樣硬化的發生發展。但阿托伐他汀、辛伐他汀等他汀類藥物在發揮抗炎、穩定斑塊等作用的同時，對肝臟毒性作用明顯，患者治療依從性低。匹伐他汀鈣是第3代他汀類藥物，含合成環丙基與氟苯基側鏈的獨特結構，藥理活性顯著優于以往他汀類藥物，且生物利用度、排泄率均較高，顯示出更好的安全性與耐受性[9]。化學藥物治療的缺點在于局限于單一途徑或環節，而中醫藥優勢在于多途徑、多環節的調節作用。

sICAS屬中醫“中風”范疇，《素問·陰陽應象大論》指出：“年四十而陰氣自半，起居衰矣”，而sICAS以中老年人居多，故認為正氣虛衰是其根本原因。sICAS患者正虛的同時，往往兼邪實存在。眾邪之中，內風為首。《臨證指南醫案·中風》曰“精血衰耗，水不涵木，木少滋榮，故肝陽偏亢，內風時起”。其次，痰濁也不可忽視?！兜は姆āぶ酗L》曰“中風大率主血虛有痰”，并提出“治痰為先”。因此，治療sICAS必須祛風、化痰、活血三者并駕齊驅。脾主健運，運化水液；若脾虛健運失職，則水濕停滯，聚而成痰。化痰通絡湯中半夏、白術歸脾、胃經，共為君藥，半夏燥濕化痰，白術燥濕利水、健脾益氣；二者合用，健脾燥濕，化痰息風之力增強。膽南星歸肝、脾經，可息風定驚、清熱化痰；天麻歸肝經，以平肝息風見長；香附歸肝、脾經，丹參歸心、肝經，可行氣解郁；以上四藥主歸肝經共為臣藥，以疏肝理氣，調暢氣機，協調脾胃升降。三七粉與丹參佐以君、臣，協調增強活血祛瘀之功。痰濁內生，沖任失調，則氣滯血瘀。大黃為使，通腑泄熱，滌除痰熱積滯。諸藥合用，痰濁化，瘀血散，脈絡通則諸癥除，標本兼治。現代藥理研究表明，白術主要成分為蒼術酮、蒼術醇、蒼術內酯等，具有調節胃腸保肝利膽、提高免疫、抗凝血等作用；天麻可降低血液黏稠度，抑制血小板聚集，進而改善腦血管系統血供；丹參具有強心、擴張血管、改善微循環、抑制血栓形成、抗炎、抗過敏等作用[10,11]。劉東坡[12]研究顯示，化痰通絡湯應用于腦梗死患者，可有效調節血脂指標，明顯降低CIMT、頸動脈粥樣硬化斑塊總積分與斑塊面積。本研究發現，化痰通絡湯可進一步降低sICAS患者顱內動脈狹窄率，一定程度使斑塊退縮，同時增加纖維帽厚度，進而有效抑制斑塊進展，增加斑塊穩定性，可改善顱內動脈狹窄處血流動力學，從而降低CIMT、提高ABI。我們認為，匹伐他汀、化痰通絡湯均具有調節血脂作用，協同抑制動脈粥樣硬化病變發展；同時，天麻、丹參等藥物的抗氧化、抗炎、改善血管內皮功能等作用，可延緩或逆轉粥樣硬化斑塊形成，抑制纖維帽形成和破裂。

研究表明，MMP-9和TIMP-1的動態平衡在動脈粥樣硬化形成過程中發揮重要作用[13]。MMP-9作為MMPs重要成員，可高效降解基底膜Ⅳ型膠原，降解內皮基底膜，破壞內皮屏障功能，促使動脈粥樣硬化發生[14]。TIMP-1為MMP-9內源性特異性抑制因子，阻斷MMP-9與底物結合，維持正常的膠原系統的降解和增生[15]。本研究結果顯示，治療后觀察組較對照組血清MMP-9水平降低而TIMP-1水平升高，可能與化痰通絡湯的活血化瘀作用有關。黃曾艷等[16]研究顯示，活血化瘀中藥可降低血清MMP-9水平而增高TIMP-1水平，改善動脈粥樣硬化患者血瘀征象。由此可見，匹伐他汀聯合化痰通絡湯治療sICAS患者，可能通過調節血清MMP-9、TIMP-1水平，改善顱內動脈狹窄處血流速度，增加斑塊穩定性，從而降低CIMT、提高ABI，且安全性高。