局部晚期宮頸癌患者同步放化療后應(yīng)用TP方案鞏固化療效果及血清miR-155、miR-24水平變化

張賢雨，馬歡，席強，杜煒，冀鑫，閆潔誠，張志林，李錦秋

河北北方學院附屬第一醫(yī)院，河北張家口075000

目前，臨床對于局部晚期宮頸癌患者，同步放化療是首要治療手段；體外延伸野放療與順鉑同步化療較為常用，可有效控制腫瘤進展，延長患者生存期，但復發(fā)轉(zhuǎn)移率仍較高[1]。Gao等[2]研究顯示，局部晚期宮頸癌患者同步放化療后開展鞏固化療，可明顯改善患者預后，延長臨床生存時間。近年來，TP方案化療在宮頸癌治療方面展現(xiàn)出良好效果[3]。研究表明，微小RNA(miRNA)具有調(diào)控腫瘤細胞惡性生物學特征的作用[4]，miR-155、miR-24就是其中研究較深入的兩種。本研究觀察了局部晚期宮頸癌患者同步放化療后應(yīng)用TP方案鞏固化療的效果，并通過檢測血清miR-155、miR-24水平變化探討其可能的機制。現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 經(jīng)河北北方學院附屬第一醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準，選取2015年4月～2017年2月我院局部晚期宮頸癌患者。納入標準：①經(jīng)病理學檢查證實為宮頸癌；②臨床分期ⅡB～ⅣA期；③年齡<70歲；④首次接受治療；⑤卡氏評分≥70分；⑥預估生存期≥6個月；⑦認知功能良好，無溝通交流障礙；⑧腹部CT明確有腹主動脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；⑨患者知曉本研究，已簽署同意書。排除標準：①合并其他原發(fā)性腫瘤；②合并嚴重感染性疾病；③對本研究藥物過敏；④有重要臟器嚴重病變；⑤血液系統(tǒng)疾病；⑥處于妊娠或哺乳期；⑦依從性差，不能配合完成研究。共收集患者62例，以隨機數(shù)字表分為兩組各31例。觀察組年齡(57.83±6.08)歲，體質(zhì)量(54.93±5.46)kg，臨床分期ⅡB期7例、Ⅲ期16例、ⅣA期8例，病理分型為鱗癌15例、腺癌10例、腺鱗癌6例，絕經(jīng)26例、未絕經(jīng)5例，吸煙酗酒7例；對照組年齡(56.69±6.65)歲，體質(zhì)量(56.21±5.10)kg，臨床分期ⅡB期9例、Ⅲ期13例、ⅣA期9例，病理分型為鱗癌18例、腺癌9例、腺鱗癌4例，絕經(jīng)23例、未絕經(jīng)8例，吸煙酗酒7例。兩組年齡、體質(zhì)量、臨床分期等基本資料具有可比性。

1.2 治療方法 對照組采用體外延伸野放療與順鉑同步化療：體外延伸野照射是在常用的盆腔野基礎(chǔ)上增加腹主動脈旁淋巴結(jié)引流區(qū)的放療，上界在左側(cè)腎靜脈水平或腫大淋巴結(jié)上1 cm，下界根據(jù)陰道累及情況決定；采用6 MV X線直線加速器調(diào)強放療，5次/周，95% PTV 50.4 Gy/1.8 Gy/28 F，95% PGTVnd 59.92 Gy/2.14 Gy/28 F。腔內(nèi)后裝治療于體外照射第4周開始，使用Ir192后裝治療機，放療劑量為6 Gy/5 F，1次/周，腔內(nèi)后裝治療當日暫停體外照射。放療均在8周內(nèi)結(jié)束，并給予單藥順鉑同步化療；靜脈滴注順鉑40 mg/m2，放療期間化療5次，不給予鞏固化療。在對照組基礎(chǔ)上，觀察組于單藥順鉑同步化療結(jié)束后2周行TP方案鞏固化療。第1天，靜脈滴注175 mg/m2紫杉醇注射液，3 h內(nèi)滴注完畢；第1～3 d，靜脈滴注75 mg/m2順鉑，均為1次/d；每3周為1個化療周期，持續(xù)化療3個周期。

1.3 臨床療效觀察方法 ①近期療效：觀察組在TP方案化療結(jié)束4周，對照組在單藥順鉑同步化療結(jié)束后12周評估療效。完全緩解(CR)為所有靶病灶消失，持續(xù)時間>4周；部分緩解(PR)為靶病灶最長徑之和與基線狀態(tài)比較至少減少30%，持續(xù)時間>4周；疾病進展(PD)為靶病灶最長徑之和與治療開始之后所記錄到的最小靶病灶最長徑之和比較增加20%，或者出現(xiàn)1個或多個新病灶；病情穩(wěn)定(SD)為介于PR和PD之間。總有效率(RR)=(CR+PR)例數(shù)/總例數(shù)×100%。②遠期隨訪：隨訪3年，計算3年生存率、遠處轉(zhuǎn)移率、局部復發(fā)率。

1.4 血清miR-155、miR-24檢測方法 治療前后采集患者空腹狀態(tài)下靜脈血6 mL，以3 500 r/min離心5 min，取血清-80 ℃冷藏待檢。取血清標本，采用RT-PCR法檢測血清miR-155、miR-24，miRNA提取試劑盒購自上海之江生物科技股份有限公司，檢測試劑盒和特異性逆轉(zhuǎn)錄引物均購自美國Applied Biosystems公司，均由專業(yè)檢測人員嚴格按試劑盒說明書進行操作，根據(jù)公式2-Δct計算miR-155、miR-243相對表達量。

1.5 不良反應(yīng)觀察方法 治療期間觀察不良反應(yīng)情況，包括惡心嘔吐、膀胱刺激反應(yīng)、直腸刺激反應(yīng)、骨髓抑制，根據(jù)美國放射治療腫瘤學組及WHO不良反應(yīng)分級標準分為0～Ⅳ度。

2 結(jié)果

2.1 兩組近期療效比較 治療結(jié)束后，觀察組CR 16例、PR 13例、SD 1例、PD 1例、RR為93.55%，對照組組CR 12例、PR 11例、SD 6例、PD 2例、RR為74.19%，觀察組RR高于對照組(P<0.05)。

2.2 兩組血清miR-155、miR-24水平比較 見表1。

表1 兩組血清miR-155、miR-24水平比較

2.3 兩組不良反應(yīng)比較 見表2。

表2 兩組不良反應(yīng)比較[例(%)]

2.4 兩組遠期隨訪情況比較 經(jīng)3年隨訪共脫落2例，觀察組、對照組各脫落1例。觀察組3年生存率73.33%，高于對照組的46.67%(P<0.05)；觀察組遠處轉(zhuǎn)移率3.33%、局部復發(fā)率6.67%，均低于對照組的26.67%、33.33%(P均<0.05)。

3 討論

宮頸癌具有發(fā)病隱匿的特點，多數(shù)患者發(fā)現(xiàn)時已為局部晚期，放療及化療成為首選治療方法。此類患者預后較差，尤其是伴有腹主動脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的局部晚期宮頸癌患者，如何提高患者的生存率一直是臨床研究的重點問題[5,6]。

目前關(guān)于局部晚期宮頸癌同步放化療后鞏固化療的研究較多，但一般均將腹主動脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者排除在外，且化療方案也不統(tǒng)一。Yoon等[7]研究顯示，腹主動脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的宮頸癌患者，延伸野放療后，5年生存率62.6%，5年無病生存率43.9%。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，體外延伸野放療與順鉑同步化療治療伴有腹主動脈旁淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的局部晚期宮頸癌患者RR為74.19%，提示體外延伸野放療與順鉑同步化療具有良好效果。但部分局部晚期宮頸癌同步放化療后仍存在較高局部復發(fā)及遠處轉(zhuǎn)移率，此類患者的預后極差，且宮頸癌復發(fā)時間距治療結(jié)束時間越短，其預后越差。

近年來研究顯示，宮頸癌患者同步放化療后鞏固化療可提高患者總生存率，并且患者耐受良好[8]。張果等[9]研究發(fā)現(xiàn)，子宮內(nèi)膜癌術(shù)后行化療-放療-鞏固化療的序貫放化療模式，患者3年無進展生存率為87.9%，5年無進展生存率為82.2%，均顯著高于單純化療、同步放化療患者。但是，臨床針對局部晚期宮頸癌患者同步放化療后鞏固化療臨床療效的研究較少。本研究嘗試在局部晚期宮頸癌患者同步放化療后開展TP方案化療，結(jié)果顯示總有效率高達93.55%，明顯高于同步放化療患者。TP方案由順鉑、紫杉醇組成，二者均為高效抗腫瘤藥物。其中，順鉑屬于細胞周期非特異性抗腫瘤藥物，可結(jié)合腫瘤細胞DNA鏈，干擾DNA復制，同時能破壞細胞膜結(jié)構(gòu)，縮小局部腫瘤體積和范圍。紫杉醇注射液屬于一種抗微管藥物，能與腫瘤細胞微小管β位特異性結(jié)合，發(fā)揮抑制微管蛋白解聚的作用，阻礙腫瘤細胞有絲分裂，將腫瘤細胞分裂停滯于G2期和M期放射敏感階段，有助于增強放療效果，從而實現(xiàn)抗腫瘤的目的[10]。因此，采用TP方案對局部晚期宮頸癌患者進行鞏固化療可增強放療效果，進一步殺死腫瘤細胞以提高治療RR。

臨床大量研究證實，miRNA對腫瘤發(fā)生發(fā)展具有重要的基因調(diào)控作用，參與腫瘤的發(fā)生、浸潤及轉(zhuǎn)移，對腫瘤的早期診斷與預后具有重要參考價值[11，12]。本研究結(jié)果顯示，觀察組血清miR-155水平低于對照組而血清miR-24水平高于對照組。miR-155是一種典型的多功能miRNA，可導致機體炎癥、免疫反應(yīng)及相關(guān)抑癌機制的失調(diào)，促進惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展；miR-24不僅能抑制人臍靜脈內(nèi)皮細胞增殖，還能抑制宮頸癌細胞的增殖。Park等[13]研究認為，miR-155是HPV陽性和陰性宮頸癌的潛在生物標志物。李彩云等[14]研究發(fā)現(xiàn)，血清miR-155、miR-24均參與宮頸癌的發(fā)生發(fā)展，血清miR-155可能為促癌基因，而血清miR-24可能是抑癌基因。這提示局部晚期宮頸癌患者同步放化療后應(yīng)用TP方案鞏固化療可能通過抑制miR-155的促癌作用、增強miR-24的抑癌作用，最終起到抑制腫瘤進展的作用。本研究結(jié)果還發(fā)現(xiàn)，觀察組未明顯增加膀胱刺激反應(yīng)、直腸刺激反應(yīng)、骨髓抑制等不良反應(yīng)發(fā)生率，僅Ⅰ～Ⅱ度惡心嘔吐發(fā)生率有所提高；并且，觀察組患者3年生存率提高，遠處轉(zhuǎn)移及局部復發(fā)概率降低，從而有效改善患者預后。

綜上所述，局部晚期宮頸癌患者同步放化療后應(yīng)用TP方案鞏固化療可提高近遠期療效，該作用可能與其調(diào)節(jié)血清miR-155、miR-24水平有關(guān)，且不增加嚴重不良反應(yīng)。總體而言，局部晚期宮頸癌患者同步放化療后應(yīng)用TP方案鞏固化療的利遠大于弊，是一種可行性較高的治療方案。但本研究屬于單中心研究，樣本量偏少，研究結(jié)果可能存在一定誤差，有待日后進一步驗證。