局部亞低溫聯合rt-PA靜脈溶栓治療對急性大面積腦梗死患者氧化應激及神經功能損傷的影響

蔡 毅，劉慶林

急性缺血性腦血管病是神經系統的常見病與多發病，病因多為頸內動脈或大腦中動脈主干閉塞，致殘率和病死率均較高，特別是急性大面積腦梗死病情進展十分迅速，嚴重損害患者神經功能，降低其生活質量[1]。急性大面積腦梗死發病后局部缺血組織出現不可逆性壞死，周邊形成缺血半暗帶區，進而引發神經功能損傷，若能早期給予及時治療、恢復缺血半暗帶區血供，改善腦部組織缺血程度，可有效緩解神經功能損傷程度，進而改善患者預后[2]。重組人組織型纖溶酶原激活劑(rt-PA)是美國食品藥品監督管理局(food and drug admistraton， FDA)唯一認可用于急性缺血性腦卒中的治療藥物，我國指南亦推薦發病4.5 h內應用rt-PA靜脈溶栓治療急性缺血性腦卒中，可有效挽患者救缺血半暗帶區，溶解血栓，恢復梗死區血供[3]。然而單純采用rt-PA靜脈溶栓治療急性大面積腦梗死雖會取得一定療效，但效果并不理想，且治療過程中會出現繼發性體溫升高[4]。因此尋找更佳治療方式迫在眉睫。近年來，亞低溫治療作為一項搶救措施廣泛應用于急性缺血性腦梗死的治療，其通過物理形式調節患者體溫起到一定的腦保護作用，并有助于患者神經功能的恢復和預后的改善[5]。故有學者提出在靜脈溶栓治療的同時聯合亞低溫治療，可更好地保護患者腦神經功能，提高臨床治療效果[6]。腦梗死發生、發展過程中氧化應激反應起關鍵作用，且是其基本發病機制之一，超氧化物歧化酶(SOD)和丙二醛(MDA)水平可間接反映機體氧化與抗氧化能力[7]。心型脂肪酸結合蛋白(H-FABP)、N-末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)、神經元特異烯醇化酶(NSE)、S100B蛋白(S100B)均是臨床常用的神經損傷因子，與神經細胞的生長、再生密切相關，在腦缺血損傷后神經細胞的修復及結構重建過程中起重要作用[8]。基于此，本研究旨在觀察局部亞低溫聯合rt-PA靜脈溶栓治療對急性大面積腦梗死患者氧化應激、神經功能損傷的影響，現報告如下。

1 對象與方法

1.1納入及排除標準

1.1.1納入標準：①符合急性大面積腦梗死診斷標準[9]，并經頭顱CT或MRI檢查證實診斷；②梗死面積≥20 cm2；③首次發病，且發病時間<4.5 h；④無靜脈溶栓治療禁忌證；⑤年齡52～73歲，性別不限；⑥臨床資料完整。

1.1.2排除標準：①心、肺、肝、腎功能不全者；②發病前有潛伏感染癥狀者；③發病前3個月內有腦血管意外行外科大手術者；④伴自身免疫性疾病者；⑤近3個月內患心肌梗死、血管閉塞性疾病者；⑥凝血功能異常并使用抗凝藥物治療者；⑦24 h內轉外科手術者；⑧臨床資料欠缺者。

1.2對象及分組 選取我院2017年6月—2019年12月收治的符合上述納入及排除標準的急性大面積腦梗死94例，其中男60例，女34例；年齡52～73(61.3±4.1)歲；發病至溶栓治療時間2.0～4.2(3.65±0.64)h；梗死面積21～29(24.8±3.2)cm；梗死部位：額顳葉43例，顳頂葉28例，額頂葉23例；治療前美國國立衛生研究院卒中量表(NIH stroke scale, NIHSS)評分9～15(11.38±2.47)分；治療前Barthel指數(Barthel index， BI)19～49(34.10±14.03)；基礎疾病：高血壓病48例，高脂血癥24例，糖尿病15例。所有患者根據治療方法的不同分為觀察組52例和對照組42例。本研究經醫院醫學倫理委員會同意進行。

1.3治療方法 兩組入院后均予常規基礎治療，包括糾正電解質紊亂、降壓、降脂、降糖、降顱壓等。在此基礎上對照組予rt-PA靜脈溶栓治療，觀察組在對照組治療基礎上聯合亞低溫治療，具體方法如下。

1.3.1rt-PA靜脈溶栓治療：予rt-PA(上海勃林格殷格翰藥業有限公司生產，國藥準字H20030360)0.9 mg/kg，最大劑量90 mg，用0.9%氯化鈉注射液按1︰1配比，總劑量的10%在1 min內靜脈注射完畢，采用輸液泵將剩余劑量在1 h內勻速泵入完畢。24 h后給予阿司匹林抗凝、保護神經及改善循環等治療。

1.3.2亞低溫治療：rt-PA靜脈溶栓后30～180 min，采用亞低溫治療系統及配套導管(美國Alsius Corporation公司生產)，包括溫度監護儀、溫度控制系統、熱交換系統和滾動泵。患者頭部用降溫帽包裹，啟動治療儀，將溫度控制導管插入鎖骨下靜脈至上腔靜脈控制溫度，水溫維持在6～12℃，鼓膜溫度維持在33～35℃，持續24 h。亞低溫治療結束時取遠紅外輻射進行復溫，復溫速度維持在0.5 ℃/h，12～20 h使體溫恢復至36.5～37.5℃。治療過程中密切監測患者生命體征及電解質情況。

1.4觀察指標及方法

1.4.1氧化應激指標：治療前1 d及治療后7 d抽取兩組空腹外周靜脈血5 ml，3500 r/min離心5 min，取上清采用化學比色法測定SOD水平，采用硫代巴比妥酸比色法測定MDA水平，試劑盒均購自南京建成生物工程研究所。

1.4.2神經損傷因子：治療前1 d及治療后7 d抽取兩組空腹外周靜脈血5 ml，3500 r/min離心5 min，取上清采用酶聯免疫吸附法檢測H-FABP、NT-proBNP、NSE、S100B水平，試劑盒購自上海工碩生物技術有限公司。

1.4.3神經功能缺損及日常生活活動能力：比較兩組治療前1 d及治療后7 d神經功能缺損及日常生活活動能力情況。神經功能缺損程度評價采用NIHSS量表，該量表包括意識、凝視、視野、面癱、上肢運動、下肢運動、共濟失調、感覺、語言、構音障礙、忽視癥11個維度，總分0～42分，得分越高說明神經功能缺損程度越嚴重[10]。采用BI評價患者日常生活活動能力，該指數從進食、洗澡、修飾、穿衣、控制大便、控制小便、如廁、床椅轉移、平地行走、上下樓梯10個方面進行評定，每個方面記為0～10，指數越高表示患者日常生活活動能力越佳[11]。

在藝術創作中體現科學和技術，科學技術也為藝術的發展在某種角度上提供支撐。藝術的生命力在于思維的創意和延展，科學的職責在于發現和探索自然的規律，技術的使命在于革新、創造和發明以解決生產和生活中的實際問題。雖然藝術與科學技術的發展路徑截然不同，但科學技術在材料應用、制作手段和場景氛圍等諸多方面影響著藝術的表現和藝術家的創作，藝術家一定程度上對科技的了解和掌握也會促進其藝術創作和藝術行為。

1.4.4不良反應：比較兩組治療后7 d內不良反應發生情況。

2 結果

2.1兩組一般資料比較 兩組性別、年齡、發病至溶栓治療時間等一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 不同方法治療的急性大面積腦梗死兩組一般資料比較

2.2治療前后氧化應激指標比較 兩組治療后SOD水平升高、MDA水平降低，且觀察組SOD水平升高和MDA水平降低程度均大于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05或P<0.01)。見表2。

表2 不同方法治療的急性大面積腦梗死兩組治療前后氧化應激指標比較

2.3治療前后神經損傷因子比較 治療后兩組H-FABP、NT-proBNP、NSE及S100B水平均降低，且觀察組H-FABP、NT-proBNP、NSE及S100B水平降低程度均大于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05或P<0.01)。見表3。

表3 不同方法治療的急性大面積腦梗死兩組治療前后神經損傷因子比較

2.4治療前后NIHSS評分、BI比較 與治療前相比，兩組治療后NIHSS評分降低，而BI升高，且觀察組治療后NIHSS評分、BI改善程度均大于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05或P<0.01)。見表4。

表4 不同方法治療的急性大面積腦梗死兩組治療前后NIHSS評分、BI比較

表5 不同方法治療的急性大面積腦梗死兩組不良反應發生情況比較[例(%)]

3 討論

急性大面積腦梗死是一種因頸內動脈或大腦中動脈主干閉塞所引起的嚴重腦血管缺血性疾病，發病時神經功能損傷嚴重，主要表現為偏身感覺障礙、偏癱、意識障礙和偏盲等，致殘率和病死率高，嚴重威脅患者生命安全和生活質量[12]。超早期靜脈溶栓治療被認為是目前急性大面積腦梗死最有效的治療手段，可迅速恢復梗死區微循環，從而緩解或減輕局部缺血所致的神經功能損傷，進而改善患者預后。rt-PA是臨床常用的靜脈溶栓藥物，其為絲氨酸蛋白酶，對血栓內纖溶酶原親和力強，可特異性結合纖維蛋白，進而溶解酶原纈氨酸-精氨酸結合部，從而激活纖溶酶原，促進缺血半暗帶區血流供給，挽救該區域受損的神經細胞，促進患者神經功能恢復[13-15]。然而單純采用rt-PA靜脈溶栓治療急性大面積腦梗死雖會取得一定療效，但效果并不理想，治療過程中會出現繼發性體溫升高，加重腦出血，使得腦梗死面積進一步增大，因此尋找更佳治療方式迫在眉睫。

目前已證實亞低溫治療對缺血性腦梗死具有確切神經保護作用，研究顯示亞低溫治療通過降低腦細胞代謝、減少細胞毒性物質的形成、保護血腦屏障、減輕腦血管源性腦水腫、抑制氧自由基的產生、減少腦缺血神經細胞的凋亡，以達到神經保護作用[16]。體外實驗顯示，亞低溫治療可改善動物模型大腦皮質功能，抑制腦氧代謝，保護血腦屏障，抑制神經細胞凋亡，從而改善神經功能缺損[17]。故我們將亞低溫治療和rt-PA靜脈溶栓聯用于急性大面積腦梗死的治療，先經rt-PA靜脈溶栓挽救患者缺血半暗帶區、減少腦細胞壞死后，再予亞低溫治療減輕患者腦組織水腫、抑制氧自由基形成，共同起到腦保護作用。

氧化應激為急性大面積腦梗死神經細胞損傷的基本作用機制，腦缺血后神經細胞內發生氧化應激反應，大量釋放氧自由基，因此監測氧化應激指標可有效反映病情嚴重程度和治療效果[18]。MDA為體內活性氧族氧化細胞膜上不飽和脂肪酸的最終產物，而SOD為機體內重要的抗氧化酶，二者均為機體重要的抗氧化酶，其水平可間接反映機體氧化與抗氧化能力。本研究結果顯示：兩組治療后SOD水平升高、MDA水平降低，且觀察組SOD水平升高和MDA水平降低程度均大于對照組，差異有統計學意義。提示亞低溫聯合rt-PA靜脈溶栓治療急性大面積腦梗死可有效減輕患者氧化應激反應。

急性大面積腦梗死發生發展過程中會引起一系列神經特異性分子分泌異常，其檢測水平可用于評估患者神經損傷程度。H-FABP高表達于機體腦、骨骼肌及心肌組織中，主要作用為調節細胞內脂肪酸濃度，當腦細胞損傷或凋亡后可由細胞液中釋放出并導致局部組織液或血液含量升高[19]。NT-proBNP是早期腦梗死敏感標志物，病發后因水電解質失衡加重腦水腫導致其循環血中含量迅速升高[20]。NSE、S100B高表達于神經細胞中，為神經損傷特異性標志物，可有效反映機體神經損傷程度[21]。本研究結果顯示：治療后兩組H-FABP、NT-proBNP、NSE及S100B水平均降低，且觀察組H-FABP、NT-proBNP、NSE及S100B水平降低程度均大于對照組，差異有統計學意義；與治療前相比，兩組治療后NIHSS評分降低，且觀察組治療后NIHSS評分改善程度大于對照組，差異有統計學意義。提示亞低溫聯合rt-PA靜脈溶栓治療急性大面積腦梗死可明顯降低相關神經損傷因子水平，明顯減輕腦神經損傷。

本研究還對治療后患者日常生活活動能力恢復情況及安全性進行觀察，結果顯示：與治療前相比，兩組治療后BI升高，且觀察組治療后BI改善程度大于對照組，差異均有統計學意義；觀察組治療后7 d內總不良反應發生率為17.31%，雖略高于對照組治療后7 d內總不良反應發生率14.29%，但比較差異無統計學意義。提示亞低溫聯合rt-PA靜脈溶栓治療急性大面積腦梗死可明顯提高患者日常生活活動能力，且并未增加不良反應的發生。本研究不足之處在于，納入病例數較少，病例選取范圍較單一，且觀察時間較短，下一步我們將擴大樣本量，進行多中心、長時間的進一步研究。

綜上，局部亞低溫聯合rt-PA靜脈溶栓治療急性大面積腦梗死可顯著減輕患者氧化應激反應、腦神經損傷程度，降低相關神經損傷因子水平，改善患者預后，且治療安全性較好，值得臨床推廣應用。