吡格列酮聯(lián)合炔雌醇環(huán)丙孕酮治療PCOS不孕患者效果觀察及對性激素、糖代謝、妊娠的影響

尹樹旺，彭麗艷，王立娜，韓秀青

多囊卵巢綜合征(polycystic ovarian syndrome, PCOS)是育齡期婦女常見內(nèi)分泌代謝性疾病，患病率6%～10%[1]。PCOS具有起病原因多樣、臨床表現(xiàn)復(fù)雜的特點，是引起不孕或早期流產(chǎn)的重要原因[2]。本病主要臨床表現(xiàn)為月經(jīng)不調(diào)、無排卵、多毛、肥胖、卵巢增大及不孕等，易引發(fā)雌激素依賴性腫瘤、心血管疾病、糖尿病、不孕不育等并發(fā)癥，嚴重影響患者身心健康甚至可致終生不孕[3]。有研究表明，PCOS患者不僅存在生殖功能障礙，而且大部分患者伴有內(nèi)分泌紊亂、糖代謝異常，對患者生育及生活均有較大影響[4]。PCOS不孕患者以調(diào)節(jié)月經(jīng)周期、激素調(diào)節(jié)等為主要治療方法[5]。炔雌醇環(huán)丙孕酮可抑制性腺激素釋放，但在單獨應(yīng)用過程中會影響患者糖代謝，使胰島素抵抗作用加強，進一步導(dǎo)致糖代謝失衡或糖耐量受損程度加重，且還可增加患者體質(zhì)量，故臨床應(yīng)用效果不佳[6]。吡格列酮是一種胰島素增敏劑，可減少胰島素抵抗，抑制肝臟葡萄糖生成，提高外周組織葡萄糖利用率，從而降低血糖，增加機體對胰島素的敏感性及排卵，促進卵細胞發(fā)育成熟，提高致孕率[7]。故本研究旨在觀察吡格列酮聯(lián)合炔雌醇環(huán)丙孕酮治療PCOS不孕患者的效果及對性激素、糖代謝、妊娠的影響。

1 對象與方法

1.1研究對象 選取2017年11月—2019年2月本院收治的PCOS不孕患者為研究對象，納入標準：①符合PCOS[8]及不孕癥[9]診斷標準；②超聲檢查示卵巢多囊性改變；③對本研究使用藥物不過敏；④開始研究前4個月未使用任何性激素、避孕藥及對胰島素有影響的藥物；⑤初婚，有生育需求者。排除標準：①有結(jié)直腸手術(shù)等重大手術(shù)史者；②合并嚴重心腦血管、肝膽、腎臟或免疫系統(tǒng)疾病者；③精神障礙者；④開始研究前4個月有性激素、避孕藥及對胰島素有影響的藥物使用史者；⑤因男性因素不孕者；⑥對本研究使用藥物過敏者。

1.2分組方法 最終共納入82例患者，年齡26～37(32.14±3.08)歲；臨床表現(xiàn)：月經(jīng)紊亂67例，多毛46例，女性型脫發(fā)17例；體質(zhì)量指數(shù)18～27(21.85±2.12)kg/m2；初潮年齡12～18(15.24±2.09)歲；病程1～4(2.97±0.42)年；不孕時間2～5(4.20±0.28)年。所有患者按治療方法不同均分為觀察組與對照組。兩組基本資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準進行。

1.3治療方法 對照組予炔雌醇環(huán)丙孕酮治療，于患者就診后第一個月經(jīng)周期后第5日始口服炔雌醇環(huán)丙孕酮(浙江仙琚制藥股份有限公司生產(chǎn)，國藥準字H20065479)1片，每日1次，連服3周后停藥；在炔雌醇環(huán)丙孕酮片撤退性出血第5日后開始第2周期治療，用藥方法同第1周期，連續(xù)治療3個月經(jīng)周期。觀察組在對照組基礎(chǔ)上同時聯(lián)用吡格列酮(杭州中美華東制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準字H20050500)，用法：15 mg每日早餐后口服，連服3個月經(jīng)周期。

1.4觀察指標 ①性激素檢測：于兩組治療前及治療結(jié)束4～6 d后抽取日晨空腹肘靜脈血10 ml，3000 r/min離心10 min取上清，應(yīng)用全自動生化免疫分析儀采用化學發(fā)光法測定血清黃體生成素(LH)、卵泡刺激素(FSH)、雌二醇(E2)及雄烯二酮(A2)水平。②糖代謝指標檢測：抽取兩組治療前及治療結(jié)束后1 d日晨空腹肘靜脈血10 ml，采用全自動生化分析儀測定患者空腹血糖(FPG)及空腹胰島素(FINS)水平，并計算胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)，HOMA-IR=FPG×FINS/22.5。③妊娠情況：治療后隨訪1年統(tǒng)計兩組妊娠情況，定期超聲監(jiān)測示胎心搏動判定為妊娠。④治療期間不良反應(yīng)。

2 結(jié)果

2.1治療前后性激素指標比較 治療后，觀察組血清LH、FSH、A2、E2水平明顯低于治療前(P<0.05)，對照組血清LH、A2、E2水平明顯低于治療前(P<0.05)，F(xiàn)SH水平與治療前比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后，觀察組血清LH、FSH、A2、E2水平均明顯低于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 不同方法治療的多囊卵巢綜合征不孕兩組治療前后性激素指標比較

2.2治療前后糖代謝指標比較 治療后，觀察組血清FPG、FINS、HOMA-IR水平明顯低于治療前(P<0.05)，對照組血清FINS、HOMA-IR水平明顯低于治療前(P<0.05)，血清FPG水平治療前后比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后，觀察組血清FPG、FINS、HOMA-IR水平均明顯低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 不同方法治療的多囊卵巢綜合征不孕兩組治療前后糖代謝指標比較

2.3妊娠結(jié)局比較 隨訪1年，觀察組妊娠率為48.78%(20/41)高于對照組的26.83%(11/41)，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=4.201，P=0.040)。

2.4治療期間不良反應(yīng) 治療期間觀察組總不良反應(yīng)發(fā)生率雖略高于對照組，但差異無統(tǒng)計學意義(χ2=2.563，P=0.109)，見表3。

表3 不同方法治療的多囊卵巢綜合征不孕兩組治療期間不良反應(yīng)比較[例(%)]

3 討論

PCOS是一種好發(fā)于育齡期女性、以高雄激素和持續(xù)無卵狀態(tài)為特征的癥候群[10]。近年，該病發(fā)病率呈逐年上升趨勢，其導(dǎo)致的女性不孕發(fā)生率也隨之升高[11]。據(jù)統(tǒng)計，有50%～70%的不孕癥是由PCOS所導(dǎo)致[12-14]。PCOS發(fā)病機制目前尚未明確，可能與胰島素抵抗、高雄激素血癥存在較大關(guān)聯(lián)，且二者能相互影響，致使病情加重[15]。大量研究認為，PCOS發(fā)病受下丘腦-垂體調(diào)節(jié)系統(tǒng)功能障礙、胰島素抵抗、遺傳、內(nèi)分泌代謝、神經(jīng)等多種因素影響[16]。在PCOS發(fā)病過程中，高胰島素可增強LH-卵泡膜細胞軸分泌激素作用，促使游離睪酮水平升高，葡萄糖載體蛋白數(shù)量減少，進而引起糖代謝異常；同時過多的胰島素還可升高游離睪酮水平，增加機體內(nèi)雄激素水平[17]。

炔雌醇環(huán)丙孕酮是目前治療PCOS的一線藥物，其能競爭性抑制雙氫睪酮受體，對促性腺激素的異常分泌有明顯抑制作用，進而有效降低卵巢內(nèi)雄激素的分泌能力，緩解患者高雄激素表現(xiàn)，調(diào)節(jié)月經(jīng)周期[18-19]。但在實際應(yīng)用中，炔雌醇環(huán)丙孕酮會在雄激素減少的情況下會影響患者糖代謝，使胰島素抵抗作用加強，進一步導(dǎo)致糖代謝失衡或糖耐量受損程度加重，且還可增加患者體質(zhì)量，故單一應(yīng)用效果并不理想[20]。吡格列酮是新一代噻唑烷二酮類胰島素增敏劑，主要通過與過氧化物酶增殖體激活受體γ結(jié)合，增強外周組織對葡萄糖的轉(zhuǎn)運，改善胰島β細胞功能及加快脂肪細胞分化，提升肝臟和外周組織胰島素敏感性，促進酪氨酸磷酸化及胰島素信號的傳導(dǎo)，增高調(diào)節(jié)血糖平衡基因水平，進而顯著改善患者癥狀，糾正脂質(zhì)代謝失調(diào)，提高性激素結(jié)合球蛋白能力，降低雄激素及促黃體生成素水平，從而有效促進排卵，提高致孕率[21-22]。炔雌醇環(huán)丙孕酮聯(lián)合吡格列酮可產(chǎn)生協(xié)同作用，共同改善患者胰島素抵抗、子宮內(nèi)膜增生、卵巢功能、胰島功能等，進而緩解PCOS不孕患者相關(guān)癥狀，提高致孕率。

本研究結(jié)果顯示：治療后，觀察組血清LH、FSH、A2、E2水平明顯低于治療前，且明顯低于對照組治療后；治療后，觀察組血清FPG、FINS、HOMA-IR水平明顯低于治療前，且明顯低于對照組治療后；隨訪1年，觀察組妊娠率為48.78%高于對照組的26.83%；且治療期間觀察組總不良反應(yīng)發(fā)生率雖略高于對照組，但差異無統(tǒng)計學意義。提示吡格列酮聯(lián)合炔雌醇環(huán)丙孕酮治療PCOS不孕患者可產(chǎn)生協(xié)同作用，有效降低患者血清LH、FSH、A2、E2性激素水平，增加機體對胰島素的敏感性，改善內(nèi)分泌代謝紊亂狀態(tài)，提高妊娠率。

綜上，吡格列酮聯(lián)合炔雌醇環(huán)丙孕酮治療PCOS不孕患者，可產(chǎn)生協(xié)同作用，有利于降低患者性激素水平，改善機體胰島素抵抗狀態(tài)，恢復(fù)患者卵巢功能，提高妊娠率。