二甲雙胍聯(lián)合血栓通治療對(duì)糖尿病腎病患者腎功能及血液流變學(xué)的影響

應(yīng)喜慧，劉 偉，李 娟

糖尿病腎病(diabetic nephropathy, DN)是嚴(yán)重的糖尿病并發(fā)癥，以腎小球硬化癥為主。糖尿病患者由于長(zhǎng)時(shí)間的糖代謝異常，產(chǎn)生微血管病變，致使腎小球毛細(xì)血管基底膜明顯增厚，導(dǎo)致結(jié)節(jié)性或彌漫性腎小球硬化[1-2]。DN發(fā)病機(jī)制目前尚未達(dá)成共識(shí)，主流觀點(diǎn)認(rèn)為人體在長(zhǎng)時(shí)間高血糖狀態(tài)下使得細(xì)胞因子水平、血流動(dòng)力學(xué)等出現(xiàn)變化，導(dǎo)致DN的發(fā)生[3-4]。二甲雙胍是臨床常用的糖尿病治療藥物，可有效改善胰島素抵抗，增強(qiáng)外周組織對(duì)葡萄糖的吸收與利用，發(fā)揮降糖作用[5]。然而單純應(yīng)用二甲雙胍不能改善DN患者血液流變狀態(tài)，作用有限。血栓通具有活血化瘀、防止血栓形成的作用，可有效增加外周血管灌注量，提高腎臟血液微循環(huán)[6]。本研究采用二甲雙胍聯(lián)合血栓通治療DN，分析聯(lián)合用藥對(duì)患者腎功能及血液流變學(xué)的影響。

1 對(duì)象與方法

1.1一般資料 選取本院2014年2月—2019年6月收治的100例DN，據(jù)治療方法不同分為觀察組52例和對(duì)照組48例。觀察組中男31例，女21例；年齡43～78(61.75±7.93)歲；糖尿病病程2～18(8.89±3.56)年；DN病程1～5(2.89±0.91)年；Mogenson DN分期Ⅲ期33例，Ⅳ期19例。對(duì)照組中男28例，女20例；年齡41～79(61.97±7.95)歲；糖尿病病程2～19(8.95±3.10)年；DN病程1～5(2.83±0.85)年；Mogenson DN分期Ⅲ期31例，Ⅳ期17例。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]；②符合DN診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]；③臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并心、肺功能不全；②合并嚴(yán)重肝功能損害或其他內(nèi)分泌疾病；③合并惡性腫瘤；④合并急性代謝紊亂；⑤合并泌尿系統(tǒng)感染；⑥合并高血壓危象和其他腎臟疾病；⑦近1個(gè)月內(nèi)存在糖尿病酮癥酸中毒。

1.3治療方法 兩組均予生活方式干預(yù)，控制蛋白質(zhì)攝入量，低糖低脂飲食等；據(jù)血糖情況予胰島素皮下注射，應(yīng)用血管轉(zhuǎn)換酶抑制劑等基礎(chǔ)治療。對(duì)照組在此基礎(chǔ)上予二甲雙胍(中美上海施貴寶制藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20023370)0.5 g每日三餐后半小時(shí)口服。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上予復(fù)方血栓通膠囊(廣州眾生藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字Z20030017)1.5 g每日三餐后半小時(shí)口服。兩組均持續(xù)治療3個(gè)月后觀察療效。

1.4觀察指標(biāo)

1.4.1療效標(biāo)準(zhǔn)[9]：①顯效：患者臨床癥狀與體征消失，血肌酐及尿蛋白排泄率降低≥50%；②有效：患者臨床癥狀與體征改善，血肌酐及尿蛋白排泄率降低≥30%；③無效：患者臨床癥狀與體征無變化，血肌酐及尿蛋白排泄率降低<30%。總有效率=(顯效+有效)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4.2血清學(xué)指標(biāo)：治療前后抽取兩組空腹外周靜脈血3 ml，常溫下離心10 min分離血清，-20℃下保存待測(cè)。

1.4.2.1血糖及胰島素功能指標(biāo)：應(yīng)用貝克曼dxc800全自動(dòng)生化分析儀采用葡萄糖氧化酶法測(cè)定兩組治療前后空腹血糖(FPG)，采用陽(yáng)離子交換微柱層析法測(cè)定糖化血紅蛋白(HbA1c)采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定空腹胰島素(FINS)水平。胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)=FPG×FINS/22.5。

1.4.2.2腎功能指標(biāo)：兩組治療前后采用酶促耦聯(lián)法測(cè)定尿素(BUN)水平，采用肌氨酸氧化酶法測(cè)定肌酐(Scr)水平，采用散射比濁法測(cè)定尿微量白蛋白排泄率(UAER)。

1.4.2.3炎性指標(biāo)：兩組治療前后采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定血清白細(xì)胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)水平。

1.4.3血液流變學(xué)指標(biāo)：兩組治療前后應(yīng)用LBY-N6Compact全自動(dòng)血液流變儀檢測(cè)全血低切黏度、全血高切黏度、血漿黏度和纖維蛋白原水平。

1.4.4不良反應(yīng)：比較兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1臨床療效比較 觀察組治療總有效率為94.23%高于對(duì)照組的81.25%(χ2=3.987，P=0.046)。見表1。

表1 不同方法治療的糖尿病腎病兩組療效比較[例(%)]

2.2治療前后血糖及胰島素功能比較 兩組治療后FPG、HbA1c、HOMA-IR水平較治療前降低，且觀察組上述指標(biāo)亦低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見表2。

表2 不同方法治療的糖尿病腎病兩組治療前后血糖及胰島素功能比較

2.3治療前后腎功能指標(biāo)比較 兩組治療后BUN、Scr、UAER水平較治療前降低，且觀察組上述指標(biāo)亦低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見表3。

表3 不同方法治療的糖尿病腎病兩組治療前后腎功能指標(biāo)比較

2.4治療前后血液流變學(xué)指標(biāo)比較 兩組治療后全血低切黏度、全血高切黏度、纖維蛋白原、血漿黏度均較治療前降低，且觀察組上述指標(biāo)亦低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見表4。

表4 不同方法治療的糖尿病腎病兩組治療前后血液流變學(xué)指標(biāo)比較

2.5治療前后炎性指標(biāo)比較 兩組治療后IL-6、TNF-α、MCP-1水平較治療前降低，且觀察組上述指標(biāo)亦低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見表5。

表5 不同方法治療的糖尿病腎病兩組治療前后炎性指標(biāo)比較

2.6兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況 治療期間，兩組均未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，肝功能、血常規(guī)等均處于正常范圍，未見皮膚黏膜與內(nèi)臟器官出血現(xiàn)象。

3 討論

隨著現(xiàn)階段社會(huì)經(jīng)濟(jì)的飛速發(fā)展，人們生活水平逐漸提高，生活方式發(fā)生了較大改變，各種類型的慢性疾病發(fā)生率也在逐年升高。糖尿病是典型的慢性代謝性疾病之一，是當(dāng)前世界第三大非傳染性慢性疾病[10]。DN是導(dǎo)致糖尿病患者病殘甚至死亡的重要誘因，若發(fā)病初期能予積極有效的治療有利于緩解患者病情進(jìn)展，若病情發(fā)展到中晚期可致腎功能減退、腎衰竭的發(fā)生[11-12]。

目前臨床上對(duì)于DN主要通過調(diào)整生活方式，有效控制患者血糖和血壓，減輕胰島素抵抗，進(jìn)行腎臟替代治療等一系列手段來緩解疾病的發(fā)展[13-14]。二甲雙胍屬于口服降糖藥，其血糖控制機(jī)制在于：①延緩胃腸道對(duì)于葡萄糖的攝取；②提高機(jī)體對(duì)于胰島素的敏感性，增加外周組織葡萄糖利用率；③抑制糖原異生[15-16]。研究發(fā)現(xiàn)二甲雙胍不僅有降糖作用，還可有效減少糖基化終產(chǎn)物，減輕腎小球損害，降低炎性反應(yīng)對(duì)患者腎臟的損傷，通過降低谷胱甘肽過氧化物酶和還原酶水平來抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)，有效降低血壓血脂水平，改善微循環(huán)[17]。近年來中藥在糖尿病并發(fā)癥中的防治作用逐漸受到學(xué)者們的重視。本研究采用的復(fù)方血栓通膠囊是一種中成藥制劑，主要由丹參、黃芪、三七、玄參組成，其中丹參與三七活血化瘀；玄參滋陰養(yǎng)陰，清熱涼血；黃芪行氣活血[18]。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，丹參酚酸和三七總皂苷可抗動(dòng)脈粥樣硬化與血栓的形成，抑制血小板聚集，改善微循環(huán)；玄參中黃酮成分可保護(hù)患者血管內(nèi)皮細(xì)胞，改善機(jī)體耐缺氧的能力；黃芪中的苷類和多糖類物質(zhì)可促進(jìn)纖維組織的吸收，修復(fù)腎臟基底膜損傷，清除氧自由基[19-20]。諸藥配伍具有降低血液黏稠度，改善血液循環(huán)的作用[21]。

本研究中觀察組治療總有效率為94.23%高于對(duì)照組的81.25%，觀察組治療后FPG、HbA1c、HOMA-IR水平低于對(duì)照組，提示在二甲雙胍治療基礎(chǔ)上加用血栓通干預(yù)，可有效調(diào)節(jié)DN患者血糖水平，改善胰島功能，與李益明和張玲[22]研究結(jié)果相符。本研究結(jié)果還顯示，觀察組治療后BUN、Scr、UAER水平低于對(duì)照組，提示二甲雙胍聯(lián)合血栓通對(duì)于DN患者腎臟功能的保護(hù)極其有效。趙大偉等[23]研究表明，血液黏度增加、血小板聚集性提高及機(jī)體紅細(xì)胞變形能力減弱是糖尿病患者微血管病變發(fā)生的關(guān)鍵原因，DN患者血液普遍處于高凝狀態(tài)，血小板黏附聚集活性增加，進(jìn)一步導(dǎo)致血小板活化，引起微血管病變的發(fā)生，加重腎損傷。本研究觀察組治療后全血低切黏度、全血高切黏度、纖維蛋白原、血漿黏度低于對(duì)照組，提示二甲雙胍聯(lián)合血栓通治療可顯著降低DN患者血液黏度，減輕微血管內(nèi)皮黏附，有效抑制血小板聚集和血栓形成，進(jìn)而保護(hù)腎功能。

炎性因子和DN的發(fā)生發(fā)展具有密切關(guān)系[24]，IL-6可刺激腎小球系膜增殖及細(xì)胞外基質(zhì)的產(chǎn)生，導(dǎo)致腎小球硬化癥，引起DN發(fā)生發(fā)展；TNF-α由巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞、單核細(xì)胞產(chǎn)生，高血糖狀態(tài)下，血流動(dòng)力學(xué)改變、代謝紊亂、糖基化終末產(chǎn)物的形成均可刺激腎臟釋放TNF-α；MCP-1是單核細(xì)胞中最強(qiáng)的趨化因子，腎臟中主要由腎小管上皮細(xì)胞和系膜細(xì)胞產(chǎn)生，在DN患者中處于上調(diào)狀態(tài)。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后IL-6、TNF-α、MCP-1低于對(duì)照組，提示二甲雙胍聯(lián)合血栓通治療有利于降低DN患者炎性因子水平，有效控制疾病發(fā)展。

綜上，二甲雙胍聯(lián)合血栓通治療DN效果顯著，可有效控制DN患者血糖，改善腎功能及血液流變學(xué)指標(biāo)，降低血液黏度及炎性因子，且安全性高。