聯合帕瑞昔布鈉皮下患者自控鎮痛對腹部閉合性損傷患者術后早期認知功能的影響

肖 芳，張金立，閆紅麗，楊 凱，李愛軍，李永樂

術后認知功能障礙(postoperative cognitive dysfunction, POCD)是麻醉術后常見中樞神經系統并發癥,表現為部分中樞神經功能異常[1]。POCD常導致患者術后并發癥發生率增加，住院時間延長，進而影響術后康復及生活質量[2]。腹部急癥起病急驟、損傷明顯、病情危急，常采用開腹手術治療，患者常因疼痛致諸多生理、病理變化，影響術后恢復[3]。術后鎮痛是臨床麻醉重要組成部分，皮下患者自控鎮痛(patient controlled subcutaneous analgesia, PCSA)具有鎮痛效果好、操作簡單、安全的優勢，受到麻醉醫生的青睞。舒芬太尼目前常用于術后鎮痛，鎮痛效果確切，但使用劑量較大時易引起呼吸抑制、嗜睡及POCD等不良反應[4]。新型環氧酶-2(COX-2)特異性抑制劑帕瑞昔布鈉，憑借鎮痛穩定、給藥途徑多樣等優點備受關注[5]。本研究旨在探討帕瑞昔布鈉PCSA對腹部閉合性損傷患者術后認知功能的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2018年1月—2019年12月保定市第一中心醫院肝膽、胃腸外科收治的急性腹部閉合性損傷患者80例，均于傷后12 h在全麻下行開腹手術治療。80例中男52例，女28例；年齡18～62(52.97±6.99)歲；美國麻醉醫師協會(ASA)分級Ⅰ級56例，Ⅱ級24例；穿透性腹部創傷指數(PATI)9分9例，10分11例，11分15例，12分17例，13分14例，14分11例，15分3例；致傷原因：車禍傷35例，鈍器擊打傷22例，重物砸傷11例，高空墜落傷8例，其他原因4例；損傷部位：肝膽35例，胰脾30例，胃腸23例；多臟器損傷8例，單臟器損傷72例。根據術后PCSA藥物不同將80例患者均分為帕瑞昔布鈉組及對照組。兩組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。本研究經醫院倫理委員會批準。

表1 術后采用不同藥物持續皮下患者自控鎮痛的腹部閉合性損傷兩組一般資料比較

1.2入排標準

1.2.1納入標準：①符合外科疾病診斷標準[6]及手術指征；②小學及以上文化程度，有一定認知能力；③體質量40～85 kg；④ASA分級Ⅰ級或Ⅱ級；⑤PATI評分9～15分。

1.2.2排除標準：①伴心理、精神疾病或中樞神經系統疾病者；②術前簡易智能精神狀態檢查量表(mini-mental state examination, MMSE)評分≤23分者；③伴嚴重肝、腎、肺功能損害及代謝性疾病者；④藥物依賴、酒精依賴、吸毒者；⑤傷前3 d內服用非甾體類抗炎藥或對其過敏者；⑥術前意識障礙者。

1.2.3剔除標準：①用藥后未做好檢測記錄者；②術中出血>800 ml及手術時間>4 h者；③中途改變手術方式者；④臨床資料欠缺者。

1.3麻醉及鎮痛方法

1.3.1麻醉方法：入室后建立雙靜脈通路，實時監測無創血壓、心率、脈搏、血氧飽和度(SpO2)、心電圖、呼氣末二氧化碳分壓(PETCO2)等。麻醉誘導:咪達唑侖0.04 mg/kg、依托咪酯0.3 mg/kg、舒芬太尼0.4 μg/kg、羅庫溴銨0.8 mg/kg順序靜脈滴注。氣管插管后機械通氣，潮氣量6～8 ml/kg，頻率12～14/min，維持PETCO235～45 mmHg。麻醉維持:丙泊酚2～4 mg/(kg·h)和瑞芬太尼0.1～0.2 μg/(kg·min)靜脈滴注，1%～2%七氟醚吸入，術中腦電雙頻指數維持在45～55。

1.3.2術后鎮痛方案：兩組術后均使用PCSA。對照組PCSA藥物為舒芬太尼0.9 μg/(kg·d)+托烷司瓊10 mg+0.9%氯化鈉注射液150 ml，帕瑞昔布鈉組PCSA藥物在對照組基礎上加入帕瑞昔布鈉120 mg。負荷劑量2 ml，背景輸注速率2 ml/h，當視覺模擬評分(visual analogue scale， VAS)>5分時實行單次按壓，按壓劑量0.5 ml，鎖定時間為1 min，至VAS評分≤3分。

1.4觀察指標

1.4.1鎮痛效果：比較兩組麻醉清醒時及術后2、6、12、24 h時VAS評分[7]。記錄術后2 h內、術后2～6 h、術后6～12 h、術后12～24 h鎮痛泵按壓次數。

1.4.2認知功能及POCD發生率：于術前1 d及術后1、3、7 d采用MMSE量表評估患者認知功能[8]。術后MMSE量表評分較術前下降≥2個標準差即診斷為POCD[9]，記錄術后7 d內POCD發生率。

1.4.3血漿中樞神經特異性蛋白(S100β)、β淀粉樣蛋白(Aβ)水平：于術前1 d及術后2、12、24 h取患者靜脈血，采用免疫熒光法檢測S100β,采用酶聯免疫吸附法檢測Aβ水平。

1.4.4藥物不良反應：記錄兩組術后7 d內不良反應發生情況。

2 結果

2.1鎮痛效果比較 帕瑞昔布鈉組患者術后2、6、12 h VAS評分，術后2 h內、術后2～6 h、術后6～12 h、術后12～24 h鎮痛泵按壓次數均顯著低于對照組患者，差異均有統計學意義(P<0.01)，見表2、表3。

表2 術后采用不同藥物持續皮下患者自控鎮痛的腹部閉合性損傷兩組不同時點疼痛視覺模擬評分比較分)

表3 術后采用不同藥物持續皮下患者自控鎮痛的腹部閉合性損傷兩組不同時點鎮痛泵按壓次數比較次)

2.2認知功能評價及POCD發生率比較 兩組術后1、3 d MMSE評分均顯著低于術前,而且帕瑞昔布鈉組術后1、3 d MMSE評分均顯著高于對照組，差異均有統計學意義(P<0.01)；帕瑞昔布鈉組術后7 d內POCD發生率顯著低于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 術后采用不同藥物持續皮下患者自控鎮痛的腹部閉合性損傷兩組術前術后MMSE評分及POCD發生率比較

2.3血漿S100β、Aβ水平比較 兩組術后2、12、24 h血漿S100β較術前顯著升高，術后2、12 h血漿Aβ較術前亦顯著升高，差異有統計學意義(P<0.01)；帕瑞昔布鈉組術后2、12、24 h血漿S100β顯著低于對照組,術后2、12 h Aβ亦顯著低于對照組，差異有統計學意義(P<0.01)。見表5。

表5 術后采用不同藥物持續皮下患者自控鎮痛的腹部閉合性損傷兩組術前術后血漿S100β、Aβ比較

2.4不良反應比較 兩組術后總不良反應發生率比較差異無統計學意義(χ2=0.738，P=0.390)。見表6。所有不良反應經對癥處理后緩解。

表6 術后采用不同藥物持續皮下患者自控鎮痛的腹部閉合性損傷兩組藥物不良反應比較[例(%)]

3 討論

腹部閉合性損傷手術患者術前多已存在明顯損傷，其術后鎮痛變得更為復雜，因此對其術后鎮痛方式及藥物進行探討就顯得尤為重要。帕瑞昔布鈉是一種對COX-2有抑制作用的非甾體類抗炎藥,其特異性抑制COX-2的同時還可阻斷花生四烯酸合成前列腺素進而發揮抗炎、鎮痛作用[10-11]，常作為多模式鎮痛的基礎藥物。基礎研究表明,帕瑞昔布鈉超前鎮痛能顯著改善神經損傷后大鼠的神經病理性疼痛[12]。且研究證實，帕瑞昔布鈉用于術后鎮痛能有效緩解多種外科疾病的術后疼痛[13]，而無明顯不良反應。PCSA憑操作簡單方便的優勢成為目前應用最廣泛的術后鎮痛方式。故本研究選擇肝膽、胰腺、脾臟、胃腸道急性損傷患者作為研究對象，將帕瑞昔布鈉聯合舒芬太尼用于PCSA，結果顯示雙藥聯合較舒芬太尼單用鎮痛效果顯著。

POCD是指手術及麻醉后患者記憶力、定向力、辨別力、注意力、自知力、抽象思維、行為性格等方面出現障礙，同時伴有社會活動能力減退，即人格社交能力的改變[14]，是麻醉后常見中樞神經系統并發癥[15]。急性腹部閉合性損傷患者術前多存在嚴重創傷、失血、低氧血癥、煩躁不安、抑郁等,且因起病急驟，多選擇全麻下開放手術治療，術中組織損傷較大，手術時間長，術中出血多，術后疼痛劇烈，可致腦組織血液灌注減少，易誘發POCD[16]。帕瑞昔布鈉腦保護機制可能是花生四烯酸代謝途徑改變，引發前列腺素類物質和氧自由基生成減少[17-18]。長期預防性應用非甾體類抗炎藥可降低阿爾茲海默病發生風險[19]。舒芬太尼易通過血腦屏障，作用于大腦皮質、外周神經及脊髓背角內的μ阿片受體，鎮痛作用強大。本研究將帕瑞昔布鈉聯合舒芬太尼應用于PCSA能改善腹部閉合性損傷患者術后1、3 d MMSE評分，降低術后早期POCD發生率，推測可能與帕瑞昔布鈉與舒芬太尼協同作用有關。

人神經膠質細胞及施萬細胞胞液中可測到S100β，它干擾著神經膠質細胞的生長與分化，影響腦學習、記憶能力。當神經系統受損，S100β釋放入血，對神經細胞產生干擾作用[20]。血S100β水平升高可作為預測POCD發生的重要參數[21]。Aβ為淀粉樣前體蛋白,可致腦組織淀粉樣變及腦細胞線粒體功能障礙,從而加速神經細胞死亡,引起相關神經功能病變[22]。血Aβ增多與認知功能障礙密切相關[23]。故檢測血漿S100β、Aβ水平對反映術后認知功能改變具有重要參考價值。本研究顯示，帕瑞昔布鈉聯合舒芬太尼PCSA可顯著抑制腹部閉合性損傷患者術后血漿S100β、Aβ水平。

Aldington等[24]研究顯示，術后應用帕瑞昔布鈉可增加心血管事件發生的風險，冠心病、心肌梗死患者應慎用。本研究兩組術后均未出現心血管事件及出血等不良反應。阿片類藥物(舒芬太尼)鎮痛易誘發嘔吐惡心、皮膚瘙癢、嗜睡、尿潴留、呼吸抑制等不良反應[25]。本研究實現了阿片類藥物的節儉作用，術后早期治療相關不良事件帕瑞昔布鈉組略多于對照組，但兩組比較差異無統計學意義。

綜上,帕瑞昔布鈉聯合舒芬太尼PCSA用于腹部閉合性損傷術后患者，操作方便，鎮痛效果好，可改善患者術后早期認知功能，降低血漿S100β和Aβ水平，且未增加術后藥物不良反應。