不同劑量甲氨蝶呤對異位妊娠患者血藥濃度監(jiān)測的臨床意義

沈杰 李抗旱 張彩宇

（安吉縣婦幼保健院藥劑科 浙江 安吉 313300）

異位妊娠發(fā)生率占妊娠總數(shù)的2%，是孕產(chǎn)婦死亡原因之一[1]。近年來，異位妊娠在國內(nèi)外的發(fā)病率均呈現(xiàn)出明顯的增長趨勢[2]。目前，國內(nèi)外主要推薦甲氨蝶呤（MTX）用作異位妊娠主要的治療藥物，甲氨蝶呤為細(xì)胞毒類藥物，這類藥物的治療窗較窄，不良反應(yīng)大，所以針對這類藥物應(yīng)嚴(yán)格控制其用法用量。治療藥物監(jiān)測（TDM）是臨床藥物治療學(xué)的新發(fā)展，是以藥代動(dòng)力學(xué)原理為指導(dǎo)，分析測定藥物在血液中的濃度，用以評(píng)價(jià)療效或確定給藥方案，使給藥方案個(gè)體化，以提高藥物治療水平，達(dá)到臨床安全、有效、合理的用藥。有Meta 分析資料顯示，目前國內(nèi)研究MTX 用于婦產(chǎn)科領(lǐng)域的文章只占2.1%,且國內(nèi)外尚未制定統(tǒng)一的MTX 監(jiān)測標(biāo)準(zhǔn)及群體藥代動(dòng)力學(xué)模型[3]，其一般治療范圍尚不清楚[4]，導(dǎo)致各家醫(yī)院使用MTX 進(jìn)行異位妊娠化療的劑量都不相同。為此，本課題組對目前我院使用的2 種給藥劑量及方法進(jìn)行了TDM 監(jiān)測并對結(jié)果進(jìn)行綜合分析，以此作為臨床制定給藥方案的依據(jù)。

1.資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析我院2018 年1 月—12 月就診的輸卵管異位妊娠化療患者101 例，分為高劑量組（A 組）和低劑量組（B 組）,A組共51 例，平均年齡31 歲；B 組共50 例，平均年齡30.9 歲。該研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)同意，患者簽訂知情同意書。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn)[5]

（1）有停經(jīng)或腹痛史，且B 超顯示一側(cè)附件有包塊，尿β-HCG 均呈陽性；（2）未發(fā)生明顯的停經(jīng)或腹痛時(shí)，其陰道流血，如不規(guī)則且用B 超檢查或血β-HCG 確診異位妊娠；（3）輸卵管妊娠無破裂或流產(chǎn)，未出現(xiàn)心管搏動(dòng)，其血β-HCG 值低于2000IU/L。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)[1]

（1）有甲氨蝶呤禁忌癥；（2）輸卵管破裂；（3）妊娠囊直徑≥4cm；（4）血HCG ＞2000IU/L；（5）有明顯內(nèi)出血；（6）肝、腎功能及血液系統(tǒng)異常者。

1.4 方法

1.4.1 給藥方法和標(biāo)本采集 A 組：依據(jù)體表面積給予MTX 50 ～100mg（im）+米非司酮片50mg（po,q12h,5d）。B 組：MTX 20mg（im，qd,5d）+米非司酮片50mg（po,q12h,5d）。MTX（0.1g/支，江蘇恒瑞制藥），米非司酮片（25mg/片，浙江仙琚制藥）。A組于MTX 肌注后2h 抽取3ml 靜脈血，B 組于MTX 連續(xù)給藥第5d后2h 抽取3ml 靜脈血，經(jīng)離心處理后取1ml 血清送檢。

1.4.2 測定方法 MTX 試劑盒為迪賽斯多種藥物萃取液，方法學(xué)為LC-MS/MS，所用設(shè)備為美國AB SCIEX 公司生產(chǎn)的API 3200MD 系統(tǒng)，單位為ug/ml。

1.4.3 療效判斷[1]（1）有效為患者腹痛緩解或消失，陰道流血減少或停止，血β-HCG 值在治療第4 ～7d 下降＞15%且用藥14d 后連續(xù)3 次陰性，病灶無擴(kuò)大或者開始縮小及消失，其孕囊也縮小甚至消失；（2）無效患者發(fā)生急性腹痛或輸卵管破裂癥狀，任何原因轉(zhuǎn)手術(shù)治療。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS19.0 建立數(shù)據(jù)庫，并對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。其中，計(jì)量資料以（）表示，組間差異比較采用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)，以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.結(jié)果

2.1 兩組血藥濃度值比較

對高劑量組（A 組）和低劑量組（B 組）兩組的血藥濃度范圍及平均血藥濃度進(jìn)行了比較。結(jié)果可見，A 組和B 組血藥濃度范圍以及平均血藥濃度分別是（0.58 ～0.96）ug/ml，（0.83±0.09）ug/ml 和（0.44 ～0.59）ug/ml，（0.52±0.04）ug/ml，兩組治療方案血藥濃度均在安全范圍內(nèi)，但A 組平均血藥濃度高于B 組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）,見表1。

表1 A、B 兩組血藥濃度范圍及平均血藥濃度比較

2.2 兩組治療方案血藥濃度均在安全范圍內(nèi)，且A 組給藥14 天血β-HCG 平均下降率（77.67±17.63）%顯著高于B 組（63.78±15.9）%，差異顯著。

3.討論

甲氨蝶呤是一種抗代謝藥物，可以有效結(jié)合二氫葉酸還原酶，從而抑制二氫葉酸還原成四氫葉酸，進(jìn)而嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸合成減少，蛋白質(zhì)、DNA、RNA 等合成受阻，胚胎滋養(yǎng)細(xì)胞增生被抑制并產(chǎn)生分裂，血β-HCG 水平下降,絨毛破壞，最終胚胎組織細(xì)胞死亡脫落吸收[5-6]。

本次研究中，A 組的平均血藥濃度范圍為（0.83±0.09）ug/ml，B 組的平均血藥濃度范圍為（0.52±0.04）ug/ml，兩組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05），兩組給藥后2h 血藥濃度均遠(yuǎn)低于目前公認(rèn)的MTX 安全血清藥物濃度24h ≤4.54ug/ml[6]，A 組平均血藥濃度高于B 組，這也證實(shí)了MTX 血藥濃度與劑量的正性關(guān)系。小劑量給予MTX，其血藥濃度均在安全范圍內(nèi)，無需CF 解救。A 組給藥后第14d 血β-HCG 平均下降率為（77.67±17.63）%，治療成功率88.2%，B 組給藥后第14d 血β-HCG 平均下降率為（63.78±15.90）%，治療成功率80%。兩組給藥后14 天血β-HCG 平均下降率A 組高于B 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。

通過本次研究，筆者得出結(jié)論，即依據(jù)體表面積給予MTX 50 ～100mg（im）+米非司酮片50mg（po,q12h,5d）的治療方案在療效上優(yōu)于MTX 20mg（im，qd,5d）+米非司酮片50mg（po,q12h,5d）的治療方案。