NLR與中青年結腸癌患者預后的相關性研究

黃 坤 趙曉琳 程建平 于久飛

結腸癌是常見的消化道惡性腫瘤之一，流行病學研究顯示其發生率位于所有惡性腫瘤第4位，近年來其發生率尤其是中青年患者發生率呈逐年持續上升趨勢，嚴重威脅人類的健康[1,2]。發病年齡>60歲的中青年結腸癌患者早期癥狀隱匿，疾病進展較快，預后較差，越來越受到醫學界的重視。結腸癌的發病機制復雜，有研究表明，腫瘤的發生、發展、轉移和侵襲等與人體的免疫狀態和炎性反應有一定的相關性，較高的全身炎性反應往往提示疾病預后不良，中性粒細胞-淋巴細胞比值(neutrophil to lymphocyte ratio，NLR)是反應全身炎性反應的評價指標，已經被證實與膽管癌、卵巢癌、胃癌、膀胱癌及乳腺癌多種腫瘤的預后存在相關性[3～8]。本研究通過探討NLR在中青年結腸癌患者的預后評估中的價值，旨在能夠為臨床、科研提供一定參考。

資料與方法

1.研究對象:選擇2008年1月～2014年12月于民航總醫院收治的結腸癌患者120例,其中,男性72例,女性58例，患者年齡23～59歲，中位年齡48歲。納入標準：(1)均經病理學證實為結腸腺癌。(2)手術患者術前未行化療、放療，存在遠處器官轉移不能手術者行姑息性化療。(3)根據世界衛生組織界定的年齡18～59歲中青年患者。(4)簽訂知情同意書者。排除標準：(1)合并其他惡性腫瘤。(2)合并肺、腎臟、肝臟等功能嚴重異常者。(3)精神疾病者。(4)嚴重感染性疾病及其他影響 NLR值疾病患者。

2.方法：所有患者入院后開始治療前采集外周血血常規檢查資料，并依據結果計算NLR(NLR=中性粒細胞計數/淋巴細胞計數)。患者的年齡、性別、煙酒史、癌癥家族史、腫瘤部位、癌胚抗原(CEA)、分化程度和TNM分期等臨床資料均依據患者病程記錄和病理報告進行收集。采用電話或定期復查等方法對患者進行隨訪，隨訪截止至 2019 年1月。生存時間為確診疾病至死亡或末次隨訪日。

3.統計學方法：采用SPSS 22.0統計學軟件對數據進行統計分析。采用受試者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲線的約登指數(Youden′s index)確定 NLR最佳截點進行分組，兩組臨床資料比較采用χ2檢驗。Kaplan-Meier法可以對生存期進行對比并繪出生存曲線，Log-rank檢驗則用來驗證生存曲線；COX比例風險回歸模型可對影響預后的因素進行生存風險評估,以P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

1.NLR臨界值的確定及分組:NLR的極值為0.65～12.92，根據患者NLR值及生存期的長短(>60個月為預后較好)繪制NLR預測結腸癌預后的ROC曲線(圖1)，確定NLR界值為2.85。將全部患者分為兩組：NLR≥2.85為高NLR組(51例)，NLR<2.85為低NLR組(69例)。

圖1 確定NLR最佳截點的ROC曲線

2.NLR與結腸癌患者預后關系:全組患者中位隨訪時間為 67(5.3～94.5)個月，隨訪期間共 46 例患者死亡，失訪7例，總5年生存率為55.8%。高NLR組和低NLR組的術后5 年生存率分別為43.1%和75.4%，差異有統計學意義(χ2=15.479，P=0.000)，詳見圖2。

圖2 低NLR及高NLR組結腸癌患者生存曲線比較

3.結腸癌患者預后影響因素分析：對可能影響結腸癌患者預后的各因素進行COX單因素分析結果顯示：年齡、家族史、腫瘤部位(左半結腸及右半結腸)、腫瘤分化程度、腫瘤分期(TNM分期)和 NLR 與結腸癌患者的預后有關，詳見表1。進一步將單因素分析中所有可能影響預后的因素納入COX多因素回歸分析模型中，腫瘤分化程度差、腫瘤分期晚和 NLR高是影響結腸癌患者預后的獨立危險因素，相對危險度(relative risk，RR)分別為2.073、1.866及2.129，詳見表2。

表1 結腸癌患者預后影響因素COX單因素分析

表2 結腸癌患者預后影響因素COX多因素分析

討 論

結腸癌作為最常見的消化道惡性腫瘤之一，多發于老年人，其發病高峰在65歲左右，90%以上發生于55歲以上。但是近年來，中青年結腸癌的發生率和病死率在逐年增加[9，10]。中青年結腸癌的發生率在研究報道中各不相同，既往報道50歲以下的中青年結直腸癌發生率約2%～9%[11]。與老年患者比較，中青年結腸癌患者往往確診時已處于相對晚期，腫瘤組織學類型及分化程度差，預后較老年患者更差。

近年來，炎性反應在惡性腫瘤發生、發展中的作用被廣泛研究。有研究顯示，腫瘤與周圍組織中的慢性炎性反應導致的淋巴浸潤是引起腫瘤重要的因素[12]。另外，研究發現中性粒細胞釋放的一氧化氮合酶、腫瘤壞死因子α、活性氧ROS和白介素-1β能夠促進結腸炎相關的結腸癌發生[13]。NLR 影響惡性腫瘤預后的具體機制目前尚不明確，NLR反映機體促腫瘤的炎性反應與抗腫瘤免疫之間的平衡狀態[14，15]。NLR升高是淋巴細胞相對減少或中性粒細胞相對增多的結果，提示腫瘤的侵襲性較強和機體抗腫瘤免疫應答能力降低[16，17]。與傳統的腫瘤標志物相比，NLR具有敏感度和特異性較高、經濟、檢測簡單、易于被廣大患者所接受等優勢。

本研究對120例中青年結腸癌患者臨床資料進行隨訪分析，并對NLR對預后的影響進行評價。根據ROC曲線，確定NLR最佳臨界值，當NLR為2.85時約登指數最大，由此確定NLR臨界值為2.85。根據臨界值將患者分為高NLR組和低NLR組，兩組患者根據隨訪生存時間繪制生存曲線，結果顯示低NLR組患者5年生存率顯著高于高NLR組患者，分別為75.4%和43.1%。這提示，高NLR患者預后較差，NLR在預測結腸癌患者預后作用中有一定價值。

此外，對可能影響患者生存的各種因素，進行COX風險模型分析顯示，腫瘤分化程度、腫瘤分期以及NLR會顯著增加結腸癌患者死亡風險。

綜上所述，外周血血常規檢查是一種簡單方便、快捷經濟的方法，NLR是外周血血細胞計數檢測結果中的一項，不增加患者負擔，是較好地判斷患者預后的指標之一，該指標獲取方便、簡單經濟，易于臨床推廣，其可結合腫瘤組織分化程度、腫瘤 TNM分期等多個指標對結腸癌患者預后進行評估，從而制定合理的個體化治療方案。