腹腔鏡與開腹右肝切除治療肝惡性腫瘤療效比較的Meta分析

張明雄 馮 艷 鄭夢秋 劉立鑫 張小文 鄒 浩

Mühe[1]在1985年實施了世界上第1例腹腔鏡膽囊切除術(laparoscopic cholecystectomy，LC)，開創了腹腔鏡手術的先河，而后因其創傷小、痛苦少、并發癥發生率低、術后康復快等優點，腹腔鏡技術被迅速推廣普及，其在肝臟切除方面也得到應用。1991年Reich 等[2]報道了腹腔鏡肝良性腫瘤切除術，1993年Wayand等[3]報道了腹腔鏡肝臟惡性腫瘤切除術，1994年周偉平等[4]報道了我國腹腔鏡肝切除術。而后隨著腹腔鏡技術及肝切除技術的不斷發展，腹腔鏡肝切除術從由局部切除術、楔形切除術逐步擴大至半肝或半肝以上切除，乃至腹腔鏡下肝移植供體的切取[4]。1997年Huseher等[5]報道腹腔鏡下右半肝切除術(laparoscopic right hepatectomy，LRH)。2005年蔡秀軍等[6]報道了我國完全腹腔鏡下右半肝切除術。2008年Louisville宣言指出，在嚴格選擇病例的基礎上，對于有著豐富肝膽外科手術及腹腔鏡手術經驗的外科醫師來說，腹腔鏡肝臟手術是安全、有效的[7]。2014年的Morioka國際共識提出,腹腔鏡肝切除已經成為治療肝癌的一種可行性手段[8]。

雖然近年來關于腹腔鏡右半肝切除術的研究也越來越多，但是由于右半肝血運更加豐富、結構更加復雜等特點以及腹腔鏡右半肝切除術學習曲線更長、中轉開腹率高，目前腹腔鏡右半肝切除治療肝臟惡性腫瘤仍然具有很大的挑戰性[9～14]。本研究收集現有有關腹腔鏡右半肝切除術(laparoscopic right hepatectomy，LRH)與開腹右半肝切除術(open right hepatectomy，ORH)治療惡性腫瘤的療效比較的相關文獻并進行Meta分析，系統評價LRH在治療肝臟惡性腫瘤中的有效性及安全性。

資料與方法

1.檢索策略:以laparoscopy、laparoscopic、laparotomy、major hepatectomy、major liver resection、hemihepatectomy、right hepatectomy、腹腔鏡肝切除術、開腹肝臟切除術、半肝切除術、右肝切除、右半肝切除為檢索詞，檢索PubMed、Embase、the Cochrane Library、CBM、CNKI、VANFUN數據庫。檢索時間為1993年1月～2019年6月。檢索策略遵循Cochrane系統評價手冊。

2.納入標準：(1)研究類型:優先納入隨機和半隨機對照試驗，無論是否采用盲法或分配隱藏。若未能找到相關的隨機對照試驗，則納入非隨機同期對照試驗。文種限中、英文。(2)研究對象:經過術前血液學、影像學檢查及術前綜合評估需行右半切除的患者，患者的性別、年齡、種族、國籍不限。(3)干預措施:腹腔鏡右半肝切除術(LRH)與開腹右半肝切除術(ORH)比較。(4)結局指標:①手術時間；②術中出血量；③住院時間；④術后并發癥發生率；⑤術后1年生存率；⑥術后2年生存率。

3.排除標準：①無法獲取全文；②試驗數據不足；③病例報道、綜述類、信件和會議摘要；④沒有干預措施的比較；⑤發表文獻的作者、機構、內容存在重疊；⑥回顧性病例對照研究。

4.文獻篩選與數據提取:納入的研究采用NOS(the Newcastle-Ottawa Scale，NOS)量表法進行病例-對照研究的方法學質量評價，項目包括研究對象的選擇、組間可比性、暴露因素的測量、結果評估等。≥6分表示高質量。然后使用預先設計的數據提取表獨立提取每項納入研究的數據。提取以下數據：第一作者、出版年份、國家、研究設計、人口特征、手術數據及術后結果(手術時間、術中出血量、住院時間、術后并發癥發生率、術后1年生存率、術后2年生存率)。在對文獻評價、質量分析和數據提取的結果存在分歧時，通過所有作者的討論得到解決。

5.統計學方法：采用RevMan 5.3統計學軟件進行Meta分析。計量資料采用均數差(MD)及其95%可信區間(95% confidence interval，95%CI)表示，計數資料采用比值比(odds ration，OR)及其95%CI表示。采用I2對納入文獻進行異質性分析，若I2<50%或P>0.10，認為各研究間無異質性，采用固定效應模型；若I2≥50%或P≤0.10，認為各研究間存在異質性，采用隨機效應模型，以P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

1.檢索結果:通過檢索相關數據獲得12篇文獻，根據納入排除標準，最終納入4篇文獻(均為病例對照試驗，無隨機對照試驗)[15-18]，發表年限為2016～2017年。納入研究的基本特征及質量評價結果見表1。

表1 納入文獻研究的一般特征

2.手術時間：4篇文獻均報道了手術時間，其中1篇[15]未提供標準差，故共納入3篇文獻[16～18]的數據(n=276)。各研究結果間存在異質性(P=0.050，I2=58%)，采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示兩組比較，差異有統計學意義(MD=72.32，95%CI:41.61～10.03，P=0.000)，LRH組的手術時間長于ORH組(圖1)。

圖1 LRH組與ORH組手術時間比較

3.術中出血量:4篇文獻均報道了術中出血量，其中1篇[15]未提供標準差，故共納入3篇文獻[16～18]的數據(n=276)。各研究結果間存在異質性(P=0.030，I2=71%)，采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示兩組比較，差異有統計學意義(MD=-94.84，95%CI:-172.29～-17.39，P=0.020)，LRH組術中出血量少于ORH組(圖2)。

圖2 LRH組與ORH組術中出血量比較

4.術后并發癥發生率:其中4篇文獻報道了術后并發癥發生情況，且均提供了相關數據，故共納入4篇文獻[15～18]的數據(n=308)。各研究結果間同質性較好(P=0.440，I2=0)，故采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示兩組比較，差異有統計學意義(OR=0.23，95% CI:0.10～0.52，P=0.000)，LRH組術后并發癥發生率比ORH組低(圖3)。

圖3 LRH組與ORH組術后并發癥發生率比較

5.術后住院時間:4篇文獻均報道了患者的住院時間，其中1篇[15]未提供標準差，故共納入3篇文獻[16～18]的數據(n=276)。各研究結果間同質性較好(P=0.600，I2=0)，采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示兩組比較，差異有統計學意義(MD=-5.70，95%CI:-6.54～-4.86，P=0.000)，LRH組的住院時間比ORH組短(圖4)。

圖4 LRH組與ORH組住院時間比較

6.術后1年生存率：4篇文獻均報道了患者術后1年生存率，其中1篇[15]未提供具體數值，故共納入3篇文獻[16～18]的數據(n=276)。對其按隨訪時間長短進行亞組分析，結果顯示術后1年亞組間存在異質性(P=0.090，I2=65%)，采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示兩組比較，差異無統計學意義(OR=1.10，95%CI:0.15～8.17，P=0.920)，兩組術后1年生存率比較差異無統計學意義(圖5)。

7.術后2年生存率:4篇文獻報道了術后2年生存率情況，其中2篇文獻[15,17]未報道具體數值，故共納入2篇文獻[16,18]的數據(n=199)。對其按隨訪時間長短進行亞組分析，結果顯示術后1年亞組間同質性較好(P=0.550，I2=0)，采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示兩組術后2年生存率比較，差異均無統計學意義(OR=1.22，95%CI:0.53～2.81，P=0.640)，LRH組與ORH組術后2年生存率比較，差異無統計學意義(圖6)。

圖5 LRH組與ORH組術后1年生存率比較

圖6 LRH組與ORH組術后2年生存率比較

8.納入研究的偏倚風險評估：以術后并發癥發生率為例，對納入的研究做漏斗圖觀察發表偏倚，圖像左右基本對稱(圖7)，表明Meta分析結果存在發表偏倚的可能性較小，故所得結論相對可靠。

圖7 納入研究漏斗圖

討 論

自腹腔鏡肝切除開創以來，經過20多年的臨床實踐證明，與傳統開腹肝切除術比較，腹腔鏡肝切除術具有創傷更小、全身反應更輕、術中出血更少、住院時間更短、發生率更低及美容效果更好等優勢[10]。而右半肝切除術作為肝膽外科經常開展的大范圍肝切除術式之一，隨著腔鏡技術的發展，其也逐漸得到開展，在一項9527例的腹腔鏡肝切除與開腹肝切除比較研究中，腹腔鏡右半肝切除術病例有1297例，占了腹腔鏡肝切除病例總數的13.6%，僅次于腹腔鏡下左肝外葉切除術(1890例，19.8%)[19]。但是目前沒有關于腹腔鏡右半肝切除與開腹右半肝切除治療肝臟惡性腫瘤的前瞻性隨機對照試驗的研究，腹腔鏡右半肝切除治療肝臟惡性腫瘤的療效仍然沒有明確的定論。且《2016年亞太肝病學會共識指南》中關于肝癌的腹腔鏡肝切除的聲明顯示，目前所收集的關于這方面研究的證據絕大多數是3級和4級證據，尚未有1級和2級證據，因此需要進一步實施高質量的研究來促進腹腔鏡肝癌肝切除術的發展[20]。目前有關LRH的研究也旨在為LRH的結局提供全面的數據。

本研究對4篇回顧性病例-對照研究進行Meta分析，結果顯示LRH 組與ORH組比較，雖然LRH的手術時間要比ORH長，但LRH具有術中出血量少、術后并發癥發生率低、住院時間短的明顯優勢，而LRH與ORH在術后1年生存率、術后2年生存率等方面差異無統計學意義。

現在是微創手術發展時代，腹腔鏡將手術視野放大和整個手術過程中使用氣腹可以幫助外科醫生用更廣闊的視野來鑒別腹腔內組織、器官以及肝內的一些小血管、小膽管，從而更加小心地處理這些管道，這些條件都促進減少了術中損傷血管、膽管及其他組織器官的概率，從而降低了術中血量以及術后出血、膽漏等并發癥的發生。而至于不同醫療機構術中出血量的差別，可能是由于不同醫療機構有不同的止血原則以及不同手術者有不同的手術止血措施。對于LRH手術時間較長的問題，主要還是因為在實質解剖過程中出現的血管損傷問題大多數情況下都需要腹腔鏡下的手術技巧，即使是有經驗的醫生，也需要比開腹手術更多的時間來處理出血。根據該Meta分析結果可以得到結論，LRH在肝臟手術治療中是安全、可行的，但是其總體生存率與ORH比較，并無明顯差異，這應該與疾病本身的特性有關，而與手術方式無太大關系[12～20]，有關這方面的系統評價和Meta分析結果也是一致的，但對于惡性疾病，由于本研究納入的研究較少，且大多數缺乏長期生存分析，所以還需進一步驗證[21]。

本Meta分析也存在一些不足，納入研究全部為回顧性病例-對照研究，且研究數量不多，證據質量沒有RCT高，不可避免的存在一些選擇性偏倚，限制了分析結果的可靠性。其次是納入研究中患者的疾病背景存在不同，此時疾病特征可能會對手術過程產生較大影響，從而影響術后結局，限制了組間可比性。

雖然腹腔鏡右半肝切除技術趨于成熟，但腹腔鏡右半肝切除治療肝臟惡性腫瘤仍處于發展階段，除了少量專家共識與指南外，腹腔鏡右半肝切除術治療肝臟惡性腫瘤尚無規范的手術方法。且腹腔鏡右半肝切除存在更多手術要點，如血流的控制、手術入路的選擇、切肝斷面的選擇、肝實質的離斷以及大血管的處理等方面。為了使LRH能夠更加安全地進行及發展，陳亞進等[10]提出了“手術流程的標準化”，其步驟主要包括5個方面：①規范全面的術前評估；②合適的體位及Trocar位置；③術中超聲定位肝中靜脈；④手術入路及關鍵步驟；⑤術后管理。蔡秀軍等[22]認為建立一個高效的培訓體系培養腹腔鏡肝切除術專科醫生，掌握出血控制、肝臟實質離斷等關鍵技術，進行腹腔鏡肝切除術的規范操作，是腹腔鏡肝切除術普及和推廣的關鍵。

綜上所述，腹腔鏡右半肝切除治療肝臟惡性腫瘤正處于日漸發展、不斷攻堅克難的進程中，在嚴格選擇好有手術指征的肝臟惡性腫瘤患者、嚴格做好手術準備以及具備有豐富的開腹肝切除經驗和先進的腹腔鏡手術技巧基礎上，腹腔鏡右半肝切除治療肝臟惡性腫瘤還是安全、可行的，同時需要進行高質量的前瞻性隨機對照研究來進一步驗證。