阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征對患者超聲骨密度及骨代謝標志物的影響

黃占強 曹亞文 王 娜 霍 靜 丁華杰 齊海花 曹俊杰

OSAHS是以睡眠呼吸節(jié)律異常及通氣功能異常為主要表現(xiàn)的一組疾病，包括復發(fā)性的睡眠呼吸暫停和間歇缺氧發(fā)作。缺氧引起內(nèi)皮功能障礙、氧化應激增加和交感神經(jīng)活動[1]。國外文獻顯示OSAHS與骨密度存在關聯(lián)的相關研究有限[2～4]。發(fā)生在睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患者的缺氧對骨代謝有負面影響，慢性缺氧加速骨的再吸收通過下調(diào)成骨分化和加速破骨細胞活動[5,6]。本研究明確骨密度和骨代謝標志物在OSAHS患者及非OSAHS患者的差異，評估AHI和骨轉(zhuǎn)換標志物及超聲骨密度之間的關聯(lián)。

對象與方法

1.研究對象:選取2016年3月～2018年12月于筆者醫(yī)院老年病科住院期間行PSG確診OSAHS的患者89例，根據(jù)《睡眠呼吸暫停低通氣綜合征診治指南》標準[7]。依據(jù)AHI分為輕、中、重度3組，AHI是指在睡眠過程中每小時低通氣加呼吸暫停發(fā)生次數(shù)總和，AHI≥5次/小時有OSAHS，輕度組(5次/小時≤AHI<15次/小時)29例、中度組(15次/小時≤AHI<30次/小時)30例，重度組(AHI≥30次/小時)30例，對照組為排除OSAHS患者36例，所有受試患者均來自本地區(qū)。排除標準：慢性腎病、慢性阻塞性肺疾病、風濕性疾病、既往有導致代謝障礙的疾病，如甲狀腺功能亢進、神經(jīng)性厭食癥、惡性腫瘤等疾病，接受骨質(zhì)疏松治療或藥物治療可能影響骨代謝(非甾體類抗炎藥、噻嗪類、華法林、肝素、激素替代治療)及接受過持續(xù)氣道正壓通氣治療的患者。研究經(jīng)過承德醫(yī)學院附屬醫(yī)院醫(yī)學倫理學委員會同意。

2.研究方法：(1)體格檢查：記錄受試患者身高、體重，計算體重指數(shù)(body mass index，BMI)。BMI=體重(kg)/身高(m)2。(2)檢驗指標：所有受試患者抽血檢驗骨代謝標志物，包括一般生化標志物：血磷(P)、血鈣(Ca);骨代謝調(diào)控激素：甲狀旁腺激素(PTH)、血清25羥-維生素D(25OHD)；骨轉(zhuǎn)換標志物：β膠原特殊序列(β-CTX)、總1型前膠原氨基端延長肽(tP1NP)等，通過骨代謝標志物評估間接評估骨代謝情況。(3)骨密度檢測：采用超聲骨密度儀應用定量超聲法(quantitative ultrasound,QUS)測量T值，QUS檢查由經(jīng)培訓的專人采用韓國OsteoSys公司的ONOST-3000超聲骨密度檢查儀測定受試者右側(cè)跟骨骨密度T值。低骨量和骨質(zhì)疏松癥的診斷依據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)給出的標準,即T值>-1.0SD為正常骨密度，在-2.5SD7h)，測試前8h所有患者停用鎮(zhèn)靜類藥物或其他興奮類飲料，如濃茶、咖啡、可樂等，記錄所有患者睡眠呼吸暫停低通氣指數(shù)。

結 果

1.一般情況比較:輕、中、重度OSAHS組與對照組年齡、性別、基礎疾病比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，輕、中度OSAHS組與對照組體重指數(shù)比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，輕度OSAHS組與中度OSAHS組體重指數(shù)比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，重度OSAHS組與對照組體重指數(shù)比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，輕、中度OSAHS組與重度OSAHS組體重指數(shù)比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05，表1)。

表1 4組患者一般情況比較

2.兩組骨代謝標志物指標比較：對照組與輕、中、重度OSAHS組血Ca、P、25OHD、PTH比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，中、重度OSAHS組血tP1NP、β-CTX值較輕度及對照組增加，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，重度OSAHS組血tP1NP、β-CTX值與中度OSAHS組比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05，表2)。

表2 對照組與實驗組骨代謝標志物指標比較

3.對照組患者與輕、中、重度OSAHS組患者骨質(zhì)疏松發(fā)生率的比較:4組患者骨質(zhì)疏松發(fā)生率分別為：對照組19.44%，輕度OSAHS組20.69%，中度OSAHS組20.30%，重度OSAHS組26.67%，通過多樣本構成比之間的多重比較，對照組與實驗組骨質(zhì)疏松發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，輕、中、重度OSAHS組與對照組及中、重度OSAHS組與輕度OSAHS組骨質(zhì)缺鈣發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，中度OSAHS組與重度OSAHS組骨質(zhì)缺鈣發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，輕、中、重度OSAHS組與對照組及中、重度組OSAHS與輕度OSAHS組正常骨密度發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，中度OSAHS組與重度OSAHS組正常骨密度發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05，表3)。

表3 4組患者骨質(zhì)疏松發(fā)生率的比較 [n(%)]

4.各項指標與AHI的相關性分析:通過Pearson相關性分析顯示，β-CTX、tP1NP、BMI、PTH與AHI呈正相關(P<0.05，r>0)，血P、血Ca、25OHD與AHI無相關性(P>0.05,表4)。

表4 AHI與各組指標的相關性分析

5.T值與AHI相關性分析:通過Pearson相關性分析顯示，T值與AHI呈負相關(P<0.01,r=-0.312,圖1)。

圖1 AHI與T值相關性分析

討 論

本研究中骨密度測量是通過超聲骨密度儀應用跟骨定量超聲法測量T值，QUS利用超聲對物質(zhì)結構、密度及材料的特征表現(xiàn)來測量骨的質(zhì)量，具有操作簡便、攜帶方便、費用低廉等優(yōu)點，QUS檢查的超聲聲速和寬頻振幅衰減這兩個物理指標能夠分別反映骨量和骨小梁結構這兩方面的信息。在全面評估骨質(zhì)疏松程度和預測骨折風險性方面有較高的價值。研究表明QUS 具有良好的骨質(zhì)疏松臨床應用價值,在沒有DXA 的情況下可以用QUS代替[8]。

雙能X線吸收測定法(dualenergy X-rayabsorptiometry，DXA)是目前臨床上診斷骨質(zhì)疏松的金標準，但該設備價格昂貴，并有一定的放射線，該儀器相對于DXA檢測骨密度優(yōu)勢在于對患者無輻射。胡一順等[9]研究顯示QUS測定骨強度指數(shù)(stifiness index，STI)與DXA測定BMD有較好的相關性和一致性，雖然QUS診斷骨質(zhì)疏松的檢出率要明顯低于DXA，但骨量異常(包括骨量減少和骨質(zhì)疏松)的檢出率則明顯高于DXA。Bossy等[10]研究認為超聲速率可以反映骨強度、骨密度、骨彈性和脆性，從骨的生物力學角度看優(yōu)于單純的骨密度測量，尤其適用于外周皮質(zhì)骨測量。Hartl等[11]研究認為定量超聲獨立于BMD有預測骨折風險的價值，且定量超聲以其非創(chuàng)傷性、無輻射及操作簡單等優(yōu)點彌補了DXA或骨活檢的缺陷。該儀器應用于全科醫(yī)學科、老年病科，可以最大程度多病種患者的骨質(zhì)疏松檢出率，服務于臨床，指導治療，如應用于基層可作為骨質(zhì)疏松的篩查。

國外研究顯示OSAHS患者的間歇缺氧對骨代謝產(chǎn)生負性作用。缺氧增加動物模型和人類破骨細胞的體積和數(shù)量，通過增加白介素-6(IL-6)、血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)的表達提升破骨細胞的作用，減少破骨細胞成熟和分化[12～14]。Uzkeser等[3]和Tomiyama等[4]研究發(fā)現(xiàn)為OSAHS患者骨代謝的損傷提供了證據(jù)。Tomiyama等[4]研究50例有OSAHS的患者和15例對照患者，研究發(fā)現(xiàn)骨吸收標志物尿液CTX和細胞因子水平在嚴重OSAHS患者與對照組及輕度OSAHS患者升高有意義，記錄經(jīng)過3周無創(chuàng)氣道正壓通氣治療，這些尿液CTX及細胞因子水平減低。Sforza等[2]研究老年患者發(fā)現(xiàn)股骨和脊柱的BMD值在OSAHS組高于對照組。Terzi等[15]研究顯示，血β-CTX水平也同樣升高在OSAHS組，OSAHS與BMD呈負性作用,本研究提示AHI與T值呈負相關，支持OSAHS與BMD呈負性作用。缺氧也刺激脂肪細胞生成，脂肪細胞和破骨細胞起源于相同的前體細胞，脂肪生成阻止成骨細胞分化[16]。本研究顯示體重指數(shù)與OSAHS程度輕重呈正相關，提示肥胖患者發(fā)生骨質(zhì)疏松的風險增加可能與缺氧有關。缺氧引起骨質(zhì)疏松可能的機制是組織細胞長時間缺氧引起胃腸道淤血，導致胃腸道對鈣的吸收減弱，同時缺氧導致腎臟合成維生素D減少，從而使鈣離子在腸道和腎小管的重吸收減少，導致骨量的丟失，骨密度減低。另一方面缺氧可直接抑制成骨細胞的活性，導致骨質(zhì)疏松的發(fā)生[17]。

本研究骨代謝標志物中血β-CTX為骨吸收標志物，是破骨細胞活躍時的降解產(chǎn)物，其升高程度與破骨細胞活動度一致，本研究顯示中、重度OSAHS組血β-CTX較對照及輕度OSAHS組升高，提示破骨細胞活動，與國外研究結果一致。血tP1NP為骨形成標志物，當骨形成活躍時，其在血清中含量升高，當骨密度減低及出現(xiàn)骨質(zhì)疏松時減低，本研究顯示隨缺氧程度增加，tP1NP有升高趨勢，4組患者骨質(zhì)疏松發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義，但輕、中、重度OSAHS組與對照組及中、重度OSAHS組與輕度OSAHS組骨質(zhì)缺鈣發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計學意義。本研究tP1NP與β-CTX均升高，與王贖等[18]、馬偉等[19]研究結果一致，提示OSAHS患者處于高骨轉(zhuǎn)換率狀態(tài)，在OSAHS影響下骨吸收與骨形成過程失衡，骨吸收程度高于骨形成，導致骨質(zhì)疏松發(fā)生。本研究顯示AHI與BMI、β-CTX、tP1NP呈正相關，與T值呈負相關，因此針對骨質(zhì)疏松患者，如合并OSAHS，在應用藥物及其他方式治療骨質(zhì)疏松同時，應積極改善患者缺氧情況，必要時可應用無創(chuàng)呼吸機改善患者缺氧情況。

本研究的局限性包括缺乏評估日光暴露、營養(yǎng)、身體活動水平、鈣攝入等因素，這些因素可能會影響骨代謝，另外國外及國內(nèi)相關性研究較少，同時該研究樣本量小，進一步的對照研究OSAHS對患者骨密度及骨代謝標志物的影響及相關性需要開展更大樣本量研究來進一步證實。