基于Logistic回歸分析及ROC曲線評估LAP對PCOS糖代謝狀態的預測價值

張美微 侯麗輝 李 妍

多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)主要表現為稀發排卵或無排卵的生殖功能障礙、高雄激素血癥(hyperandrogenism，HA)或臨床高雄、超聲下卵巢呈多囊狀態，1935年Stein等提出PCOS概念并加以描述[1]。目前國際上使用的診斷標準為2003年歐洲生殖和胚胎醫學會與美國生殖醫學會提出的Rotterdam標準[2]。根據Rotterdam標準的流行病學調查結果顯示PCOS人群中患病率達6%～10%，中國不育群體中PCOS的患病率為30%～40%[3，4]。PCOS患者除表現出生殖功能障礙外，同時伴有嚴重程度不等的代謝異常，如高脂血癥、高胰島素血癥、胰島素抵抗(insulin resistance，IR)、糖耐量受損(impaired glucose tolerance，IGT)、2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)等，嚴重者發生心血管疾病、子宮內膜癌等遠期并發癥。從體征上看PCOS可表現為肥胖型和非肥胖型，其中尤以肥胖者居多，這部分患者多伴有糖代謝異常，Barcellos等[5]研究表明，PCOS患者中糖耐量異常的發生率高達31.8%～45.0%，PCOS患者與正常女性比較，IGT的發生率高達3倍、T2DM的發生率高達6倍，IGT作為T2DM發展過程中的重要階段而存在，并以每年5%～10%的比例自然發展為T2DM，且隨著糖代謝狀態的發展，糖尿病前期尚可反轉，而發展到糖尿病階段則無法反轉。

近年來研究者們提出兩個新型體脂指數，即脂質蓄積指數(lipid storage index，LAP)和內臟脂肪指數(visceral adipose index，VAI)，二者是繼腰圍(waist circumference，WC)、體重指數(body mass index，BMI)及血脂指標之后，更能綜合系統的用于評估PCOS患者體脂分布及間接反映糖代謝狀態的指標。研究證實，VAI可作為一個初篩PCOS患者有無糖尿病危險因素的有用工具，LAP、VAI可作為一個早期識別PCOS中可發展成IR和預測心血管代謝相關性疾病的指標，并且有助于評估瘦型PCOS女性的高雄激素血癥[6]。在阿根廷開展的一項橫斷面研究結果顯示，LAP與VAI是評估育齡期PCOS患者IR的代表性標志物，無論是否合并高雄激素血癥[7]。本研究回顧性分析黑龍江中醫藥大學附屬第一醫院婦科門診臨床科研信息一體化系統PCOS病例800例，時間節點為2015年7月～2019年5月，根據1999年WHO制定的糖代謝狀態分類標準分為NGT組、IGT組及T2DM組，分析3組患者一般臨床特征、糖脂代謝相關指標的差異，并基于Logistic回歸分析及ROC曲線評估新型體脂指數LAP對PCOS患者糖代謝狀態的預測價值，提高對PCOS患者糖代謝狀態的預測效能及診斷的敏感度和特異性。

對象與方法

1.研究對象：本研究共納入PCOS患者800例，病例均來源于黑龍江中醫藥大學附屬第一醫院婦科門診臨床科研信息一體化系統，時間節點為2015年7月～2019年5月，根據1999年WHO制定的糖代謝狀態分類標準，將800例PCOS患者分為3組,即NGT組497例、糖IGT組248例及T2DM組55例。

2.診斷標準：PCOS診斷標準參照2003年鹿特丹診斷標準[2]：①稀發排卵或無排卵；②高雄激素血癥或高雄激素臨床表現；③超聲卵巢多囊改變：至少一側卵巢有直徑2～9mm的小卵泡≥12個，和(或)一側或卵巢體積≥10cm3；④3項中符合2項并排除其他高雄激素病因，如先天性腎上腺皮質增生、庫欣綜合征、分泌雄激素的腫瘤。

3.分組標準：不同糖代謝狀態診斷標準參照1999年WHO制定的糖代謝分類標準：正常糖代謝組(NGT組)：G0<6.1mmol/L且G120<7.8mmol/L；糖代謝異常組(IGT組)：G06.1～7.0mmol/L 和(或)G1207.8～11.1mmol/L；糖尿病組(T2DM組)：G0≥7.0mmol/L 和(或)G120≥11.1mmol/L，同時排除其他應激、藥物因素引起血糖增高。

4.觀察指標：(1)臨床資料指標：年齡、BMI、WC、臀圍(hip circumference,HC)、腰臀比(WHR)。(2)糖代謝指標：受試者空腹8h以上進行口服葡萄糖耐量試驗(OGTT)和胰島素釋放試驗：測定其空腹(G0/I0)及服糖后30min(G30/I30)、60min(G60/I60)、120min(G120/I120)、180min(G180/I180)的血糖和胰島素水平，并計算胰島素抵抗指數(HOMA-IR)。(3)脂代謝指標：總膽固醇(cholesterol total,TC)、甘油三酯(triglyceride,TG)、高密度脂蛋白(high density lipoprotein,HDL)、低密度脂蛋白(low density lipoprotein,LDL)，載脂蛋白A(apolipoproteinA,ApoA) 及載脂蛋白B(apolipoproteinA,ApoB)，并計算LAP及VAI。

5.計算公式：胰島素抵抗指數(HOMA-IR)=G0×I0/22.5；LAP=(WC-58)×TG[8]；VAI=WC/36.58+(1.89×BMI)(TG/0.81)(1.52/HDL)。

結 果

1.3組患者一般臨床特征的比較：3組患者年齡、BMI、WC、HC及WHR比較，差異有統計學意義，且T2DM組及IGT組的年齡、BMI、WC、HC及WHR顯著高于NGT組，T2DM組的BMI 及HC顯著高于IGT組 (P<0.05)，詳見表1。

表1 3組患者一般臨床特征的比較

2.3組患者糖脂代謝指標的比較:3組患者HOMA-IR、TG、TC、HDL、LDL、Apo-B、LAP及VAI比較，差異有統計學意義(P<0.05)，且T2DM組及IGT組的HOMA-IR、TG、TC、LDL、Apo-B、LAP及VAI均顯著高于NGT組，HDL顯著低于NGT組，T2DM組的HOMA-IR、TG、TC、LDL、Apo-B、LAP及VAI顯著高于IGT組 (P<0.05)；3組患者Apo-A比較，差異無統計學意義(P>0.05)，詳見表2。

表2 3組患者糖脂代謝指標的比較

3.新型體脂指數與IGT發病的Logistic回歸分析及ROC曲線:將經單因素方差分析結果顯示3組差異有統計學意義的指標LAP及VAI同時與IGT是否發病進行多因素Logistic回歸分析。LAP進入PCOS患者IGT回歸方程，最終確定PCOS患者IGT的回歸方程為Logit(P)=-1.518+0.012 LAP，詳見表3。對Logistic回歸分析模型中的LAP值為檢驗變量做ROC曲線，從圖1可以看出模型可較好地預測是否發生IGT，ROC曲線下面積為0.714，約登指數(Youden index)為0.329，并預測發生IGT時LAP的最佳臨界值為41.905。

表3 胰島β細胞功能相關評估指標與IGT發病因素Logistic回歸分析

圖1 ROC工作曲線(曲線下面積=0.714)

圖2 ROC工作曲線(曲線下面積=0.797)

4.新型體脂指數與T2DM發病的Logistic回歸分析及ROC曲線:將經單因素方差分析結果顯示3組比較，差異有統計學意義的指標LAP及VAI同時與T2DM是否發病進行多因素Logistic回歸分析。LAP進入PCOS患者T2DM回歸方程，最終確定PCOS患者T2DM的回歸方程為Logit(P)=-3.606+0.014 LAP，詳見表4。對Logistic回歸分析模型中的LAP值為檢驗變量做ROC曲線，從圖2可以看出模型可較好地預測是否發生T2DM，ROC曲線下面積為0.797，約登指數為0.463，并預測發生T2DM時LAP的最佳臨界值為43.43。

表4 胰島β細胞功能相關評估指標與T2DM發病因素Logistic回歸分析

討 論

Logistic回歸分析為非線性概率的預測模型，其特點是一種能夠研究分類觀察結果和一些協變量之間的多變量分析方法[9]。ROC曲線是反映敏感度和特異性連續變量的綜合指標，是用構圖法揭示敏感度和特異性的相互關系，它通過將連續變量設定出多個不同的臨界值，從而計算出一系列敏感度和特異性，再以敏感度為縱坐標、1-特異性為橫坐標繪制成曲線，曲線下面積越大，診斷準確性越高。

一項研究結果顯示，美國人對糖尿病前期的知曉率僅有7%，而相似的研究在中國進行結果顯示其比例相對更低[10]。PCOS患者在疾病進展過程中會發生不同程度的糖代謝異常，對于此類高危人群在首次就診時進行篩查尤其重要，將大大減少糖尿病的發生率。Hirani[11]的研究指出，肥胖對血糖的影響并不僅與脂肪的含量相關，更與脂肪的分布密切相關。LAP是Kahn[12]提出的一種新型體脂指數，通過對美國國家營養學調查數據的研究發現，LAPBMI 更能識別心血管事件風險，且其對脂質蓄積水平的評估更勝于WC、BMI 等測量指標。這個指標結合了反映內臟脂肪蓄積的腰圍和反映血脂情況的甘油三酯兩項指標，將測量指標與實驗室指標相結合，更加全面地評估體內脂質蓄積情況。

脂肪組織功能復雜，因其解剖分布的不同其功能也不同，那么定義和量化特定環境中可能代表某些生理危險的脂質積累，就有助于更深入地認識脂肪組織在疾病的病理生理過程中的作用及其在預測疾病發生風險上的價值。腹型肥胖與高TG與IR、胰島細胞損失關系十分密切，因此與WC及WHtR比較，LAP能夠更加準確地預測PCOS患者的糖代謝狀態，研究證實LAP預測糖尿病前期發生的效能優于WC、WHtR[13]。目前研究已經逐漸認識到脂肪分布模式是心血管和代謝性疾病的獨立危險因素，而既往國內外對體脂分布的研究僅局限于WC、WHR、腰高比等少數傳統指標的分析，研究顯示PCOS患者中LAP與IS下降相關，且LAP較WC能更好的反映IR[14，15]。LAP不僅反映了腹型肥胖，還綜合反映了血脂水平。TG作為影響血糖水平的關鍵因素，它可導致胰島素抵抗及胰島功能損傷。POCS患者中LAP高者，其MS發生率和心血管疾病相關的諸多高危因素，如BMI、FPG、TC、LDL-C、血壓、缺乏鍛煉、吸煙等也增高，LAP可成為一個預測PCOS患者代謝性和心血疾病風險的簡便而有效的指標。

本研究結果顯示，LAP是評估PCOS患者糖代謝狀態的獨立危險因素，對IGT及T2DM具有一定的預測價值。3組PCOS患者不同糖代謝狀態下一般臨床特征、脂代謝及新型體脂指數進行單因素方差分析，年齡、BMI、WC、HC、WHR、HOMA-IR、TG、TC、HDL、LDL、Apo-B、LA及VAI比較，差異有統計學意義(P<0.05)；經多因素Logistic回歸分析，最終確定PCOS患者IGT的回歸方程為Logit(P)=-1.518+0.012LAP，對Logistic回歸分析模型中的LAP值為檢驗變量做ROC曲線，曲線下面積為0.714，約登指數為0.329，臨界值為41.905。經多因素Logistic回歸分析，確定PCOS患者T2DM的回歸方程為Logit(P)=-3.606+0.014LAP，對Logistic回歸分析模型中的LAP值為檢驗變量做ROC曲線，曲線下面積為0.797，約登指數為0.463，并預測發生T2DM時LAP的最佳臨界值為43.43。采用最大似然比法及Hosmer-Lemeshow擬合度驗證兩組模型穩定性及預測性均良好。