韓國9價(jià)人乳頭瘤病毒疫苗指南解讀與我國臨床使用的建議及探討

吳 婧，許芳秀，王春燕

（中國人民解放軍海軍第971醫(yī)院藥劑科，山東 青島266071）

約有40種型別的人乳頭瘤病毒（HPV）可感染女性生殖系統(tǒng)，其中15種（HPV16/18/31/33/35/39/45/51/52/56/58/59/66/68/73）與人類癌癥相關(guān)［1］。世界衛(wèi)生組織（WHO）國際癌癥研究署（IARC）將其定義為高危型HPV，持續(xù)感染（超過2年）可導(dǎo)致宮頸癌［1］，且與肛門癌、陰道癌、外陰癌、陰莖癌和口咽癌的發(fā)生有關(guān)。目前已有3種預(yù)防性HPV疫苗在全球多個(gè)國家上市，包括2006年上市的4價(jià)疫苗（針對(duì)HPV6/11/16/18），2007年上市的2價(jià)疫苗（針對(duì)HPV16/18）和2014年上市的9價(jià)疫苗（針對(duì)HPV6/11/16/18/31/33/45/52/58）。2016年，韓國首次引進(jìn)9價(jià)HPV疫苗，2019年3月，韓國婦科腫瘤學(xué)會(huì)（KSGO）發(fā)布了其臨床指南（以下簡稱《指南》）及循證醫(yī)學(xué)證據(jù)水平和推薦分級(jí)依據(jù)（見表1）［2］，就9價(jià)HPV疫苗的有效性和安全性，3劑計(jì)劃接種的理想年齡，2劑計(jì)劃接種的有效性等問題進(jìn)行探討，并形成了指導(dǎo)性建議。9價(jià)HPV疫苗已于2018年4月28日在我國上市，在此對(duì)該《指南》的內(nèi)容進(jìn)行歸納總結(jié)并簡要解讀，供國內(nèi)相關(guān)公共衛(wèi)生和免疫規(guī)劃管理人員、醫(yī)務(wù)工作者參考。

1 背景

在高危型HPV中，HPV16和HPV18是最主要的感染型別，據(jù)統(tǒng)計(jì)，兩者在全球范圍內(nèi)導(dǎo)致了70%的宮頸癌，在此基礎(chǔ)處上增加HPV31/33/45/52/58 5種型別，累計(jì)導(dǎo)致約90%的宮頸癌［2］。且HPV16和HPV18還可引起40%～50%的外陰癌和70%的陰道癌［2］。

表1循證醫(yī)學(xué)證據(jù)水平、推薦分級(jí)依據(jù)

2018年，我國宮頸癌年新發(fā)病例約13.1萬，死亡人數(shù)約5.3萬［3］。朱含笑等［4］分析發(fā)現(xiàn)，子宮頸炎癥及低級(jí)別鱗狀上皮內(nèi)病變（LSIL）常見的HPV感染亞型以52/53/16/58/18型為主，高級(jí)別鱗狀上皮內(nèi)病變（HSIL）及子宮頸癌常見的HPV感染亞型以16/52/58/33/18型為主。

9價(jià)HPV疫苗所含型別中，HPV6和HPV11感染可引起約90%的生殖器疣。因此，4價(jià)和9價(jià)HPV疫苗還可預(yù)防男性肛周、陰莖及外陰的尖銳濕疣。我國批準(zhǔn)9價(jià)HPV疫苗的接種對(duì)象為16～26歲的女性，用于預(yù)防HPV感染引起的宮頸癌、外陰癌、陰道癌、肛門癌、生殖器疣、癌前病變或不典型病變及持續(xù)感染等。

2 《指南》解讀

2.1 9價(jià)HPV疫苗是否有效

《指南》指出，基于3個(gè)隨機(jī)試驗(yàn)和1個(gè)觀察性研究結(jié)果，9價(jià)HPV疫苗預(yù)防HPV6/11/16/18/31/33/45/52/58 9種型別引起的疾病有效（1A，指證據(jù)等級(jí)，下同）［5-8］。

解讀：一項(xiàng)國際多中心隨機(jī)雙盲2b-3期臨床試驗(yàn)研究共納入14 215名16～26歲女性。研究表明，9價(jià)HPV疫苗預(yù)防HPV31/33/45/51/58感染引起的子宮頸、外陰及陰道相關(guān)疾病的有效率高達(dá)96.7%，且對(duì)HPV6/11/16/18 4種型別產(chǎn)生的抗體應(yīng)答及接種2年后的幾何平均滴度（GMTs）與4價(jià)HPV疫苗相似［5］。另一項(xiàng)非劣效性免疫原性試驗(yàn)共納入受試者3 066人，結(jié)果表明，9價(jià)HPV疫苗在9～15歲的男性和女性中的免疫應(yīng)答不劣于16～26歲的女性，3劑次免疫程序2.5年后HPV抗體仍存在，且支持對(duì)于兒童和青少年實(shí)行無性別差異的免疫程序［6］。另兩項(xiàng)觀察性研究和隨機(jī)試驗(yàn)證明了9價(jià)HPV疫苗在16～26歲男性中的有效性［7-8］。

針對(duì)亞洲人群的一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲試驗(yàn)（001研究）［9］，共納入來自8個(gè)國家的14 215名年輕女性（16～26歲），包括了來自5個(gè)亞洲地區(qū)或國家（中國香港特別行政區(qū)、中國臺(tái)灣地區(qū)及日本、韓國、泰國）的1 717名受試者。所有亞洲受試者均納入亞組分析，試驗(yàn)以4價(jià)HPV疫苗為對(duì)照組，評(píng)價(jià)9價(jià)HPV疫苗的保護(hù)效力。研究發(fā)現(xiàn)，亞洲受試者中9價(jià)HPV疫苗預(yù)防HPV31/33/45/51/58相關(guān)持續(xù)感染（≥6個(gè)月）的保護(hù)效力為95.8%，持續(xù)感染（≥12個(gè)月）的保護(hù)效力為93.9%；預(yù)防不同型別HPV的保護(hù)效力介于91.3%～100.0%。在此研究的亞洲年輕女性中，每個(gè)國家或地區(qū)4價(jià)和9價(jià)HPV疫苗組之間在第7個(gè)月時(shí)抗HPV6/11/16/18抗體的GMTs基本相當(dāng)。

另外，一項(xiàng)納入4個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的Meta分析發(fā)現(xiàn)，9價(jià)HPV疫苗組較4價(jià)HPV疫苗組在預(yù)防HPV31/33/45/51/58相關(guān)疾病方面保護(hù)效果更強(qiáng)，而兩組預(yù)防HPV6/11/16/18相關(guān)疾病的效果比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在意向性分析人群中，試驗(yàn)組接種前未發(fā)生HPV感染的接種者HPV31/33/45/51/58相關(guān)疾病發(fā)生率低于對(duì)照組，保護(hù)率為70.7%～100.0%，而接種前已發(fā)生HPV感染的接種者兩組人群發(fā)病率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［10］。

2.2 3劑次接種的推薦年齡

《指南》指出，在回答“9價(jià)HPV疫苗是否有效”這個(gè)問題中作為證據(jù)的4項(xiàng)研究［5-8］，均按第0，2，6個(gè)月的3劑次接種程序進(jìn)行，受試者為9～26歲的男性和女性。這4項(xiàng)研究證實(shí)了9價(jià)HPV疫苗的有效性，因此，《指南》推薦男女接受9價(jià)疫苗3劑接種程序的最佳年齡為9～26歲（1A）。在對(duì)個(gè)體風(fēng)險(xiǎn)和情況進(jìn)行臨床判斷后，中年（27～45歲）女性可接種9價(jià)HPV疫苗（2E）。

解讀：美國免疫實(shí)踐咨詢委員會(huì)（ACIP）和美國婦產(chǎn)科醫(yī)師協(xié)會(huì)（ACOG）推薦注射HPV疫苗的最佳目標(biāo)年齡為11～12歲，并可作為青少年男女常規(guī)免疫的一部分；同時(shí)，建議2價(jià)、4價(jià)和9價(jià)HPV疫苗用于9～26歲的女性，4價(jià)和9價(jià)HPV疫苗用于9～26歲的男性［11］。WHO建議的主要目標(biāo)人群為9～14歲的女性，次要目標(biāo)人群是男性和不小于15歲的女性［12］。支持早期接種HPV疫苗主要是因?yàn)樵诔醮涡陨钋敖臃N更有效。結(jié)合我國的情況，有學(xué)者推薦將13～15歲的女性作為主要目標(biāo)群體［13］。由于9價(jià)HPV疫苗在我國規(guī)定接種的最低年齡為16歲，因此，我國女性年滿16歲即可接種9價(jià)HPV疫苗，且可能比推遲接種獲益更大。

以權(quán)責(zé)發(fā)生制政府會(huì)計(jì)核算為基礎(chǔ)的政府財(cái)務(wù)報(bào)告制度，是通過推進(jìn)政府會(huì)計(jì)改革，建立全面反映政府資產(chǎn)負(fù)債、收入費(fèi)用、運(yùn)行成本、現(xiàn)金流量等財(cái)務(wù)信息的政府綜合財(cái)務(wù)報(bào)告制度。科學(xué)、全面、準(zhǔn)確反映了政府資產(chǎn)負(fù)債和成本費(fèi)用，有利于強(qiáng)化政府資產(chǎn)管理、降低行政成本、提升運(yùn)行效率、有效防范財(cái)政風(fēng)險(xiǎn)，適應(yīng)建立現(xiàn)代財(cái)政制度、促進(jìn)財(cái)政長期可持續(xù)發(fā)展和推進(jìn)國家治理現(xiàn)代化的要求。

對(duì)于9價(jià)HPV疫苗，美國食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)可用于9～45歲的女性和男性，歐盟允許9歲以上人群接種，加拿大允許9～45歲的女性和9～26歲的男性接種［2］。因此，可認(rèn)為中年女性注射該疫苗安全有效。但國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)的接種人群為16～26歲的女性。因此，在我國給予超過26歲的女性注射屬超藥品說明書用藥，應(yīng)充分權(quán)衡利弊及可能的風(fēng)險(xiǎn)。隨著年齡的增長，性經(jīng)驗(yàn)增多，HPV感染的概率也隨之增加。因此，在初次性生活前注射HPV疫苗更有效。但對(duì)于之前并未感染相應(yīng)HPV型別的中年婦女，接種HPV疫苗仍有效。在這一年齡段的女性無論是否接種HPV疫苗，都要將子宮頸癌篩查作為重要的疾病預(yù)防手段。

2.3 2劑次接種程序是否有效

《指南》指出，2劑次接種程序?qū)?～14歲青少年有效（1A）。

解讀：這是基于一項(xiàng)隨機(jī)、多中心的開放性研究提出的建議［14］。研究納入3個(gè)試驗(yàn)組［301名9～14歲的女性，2劑次（第0，6個(gè)月）接種；301名9～14歲的男性，2劑次（第0，6個(gè)月）接種；301名9～14歲的青少年，2劑次（第0，12個(gè)月）接種］，并納入2個(gè)對(duì)照組［301名9～14歲的女性，3劑次（第0，2，6個(gè)月）接種；314名16～26歲的女性，3劑次（第0，2，6個(gè)月）接種］。在第7個(gè)月檢測每個(gè)組的血清抗體滴度，結(jié)果顯示，試驗(yàn)組人群的免疫原性不低于對(duì)照組。

美國婦產(chǎn)科醫(yī)師學(xué)會(huì)（ACOG）建議，15歲前如進(jìn)行了第1針接種，可考慮2劑次接種程序（第0，6～12個(gè)月），如已接種2針且其間隔時(shí)間小于5個(gè)月，則推薦使用3劑次接種程序；不小于15歲的人群建議3劑次接種程序（第0，1～2，6個(gè)月）［11］。WHO有相似推薦，即對(duì)于9～14歲青少年，采用2劑次接種程序（第0，6～15個(gè)月），有助于提高接種效率和節(jié)約成本；首針接種時(shí)小于15歲，第二針接種時(shí)不小于15歲仍按2劑次接種，如前2針間隔小于5個(gè)月，則需在首針接種后至少6個(gè)月前給予第3針；對(duì)于不小于15歲的人群，采用3劑次接種程序（第0，1～2，6個(gè)月）［12］。

2.4 是否安全

《指南》指出，9價(jià)HPV疫苗同其他HPV疫苗一樣是安全的（1A）；不建議妊娠期接種（1E）；哺乳期婦女可接種（1E）；可與腦膜炎球菌結(jié)合疫苗或百白破疫苗同時(shí)接種（1A）。

解讀：9價(jià)HPV疫苗常見的全身不良反應(yīng)包括頭痛、發(fā)熱、惡心、頭暈、疲勞、腹瀉等；接種部位的常見不良反應(yīng)包括疼痛、腫脹、紅斑、瘙癢、瘀青等。《指南》的建議基于多項(xiàng)研究結(jié)果。VESIKARI等［15］確認(rèn)了9價(jià)HPV疫苗在9～15歲女性中的總體安全性［僅注射部位腫脹率（47.8%）大于4價(jià)疫苗（36.0%）］。MOREIRA等［16］綜合分析了7個(gè)Ⅲ期臨床試驗(yàn)，受試者為9～26歲的青年，女性入組時(shí)未懷孕，評(píng)估出了9價(jià)HPV疫苗的安全性概況，其中最常見（≥5%）的不良反應(yīng)是局部疼痛、腫脹和皮疹及接種相關(guān)的頭痛和發(fā)熱。9價(jià)HPV疫苗局部不良反應(yīng)較4價(jià)HPV疫苗多見，大部分的不良反應(yīng)都是輕微或中等強(qiáng)度的，嚴(yán)重不良反應(yīng)極少發(fā)生。研究開始后有2 950人發(fā)現(xiàn)妊娠，其不良妊娠結(jié)局發(fā)生率與普通人群相似。研究中還包括了72名哺乳期女性，未發(fā)現(xiàn)不良事件。SCHILLING等［17］和KOSALARAKSA等［18］研究發(fā)現(xiàn)，11～15歲青少年同時(shí)注射9價(jià)HPV疫苗與腦膜炎球菌4價(jià)結(jié)合疫苗（MCV4，商品名Menactra）、百白破三聯(lián)疫苗（Adacel）或巴斯德的四聯(lián)疫苗（百白破+脊髓灰質(zhì)炎，商品名Repevax），不會(huì)影響9價(jià)HPV疫苗和上述幾種疫苗的抗體應(yīng)答水平，也無嚴(yán)重的局部不良反應(yīng)。

在前述“001研究”中，9價(jià)HPV疫苗組的女性注射部位不良事件（較常見的有疼痛、腫脹和紅斑）均比4價(jià)HPV疫苗組更常見，大多數(shù)為輕度到中度［9］。亞洲人群受試者疫苗相關(guān)全身不良反應(yīng)發(fā)生率低于整體研究人群［9］。李廣等［19］的Meta分析認(rèn)為，9價(jià)HPV疫苗組的局部和全身不良反應(yīng)發(fā)生率均高于4價(jià)HPV疫苗組，嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率低且與4價(jià)HPV疫苗組無明顯差異［19］。另一項(xiàng)Meta分析則認(rèn)為，9價(jià)HPV疫苗組局部不良反應(yīng)和嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率高于4價(jià)HPV疫苗組，而全身不良反應(yīng)發(fā)生率兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，經(jīng)證實(shí)的與疫苗相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)很少且兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［10］。妊娠雖不是疫苗接種的絕對(duì)禁忌證，但尚無足夠數(shù)據(jù)支持孕婦接種的安全性。因此，不建議妊娠期婦女接種HPV疫苗。

ACOG也肯定了9價(jià)HPV疫苗的安全性，認(rèn)為相對(duì)于4價(jià)HPV疫苗，其局部的腫脹和紅斑發(fā)生率較高，但二者安全性相同［11］。并建議青少年接種疫苗后應(yīng)留院觀察15 min（因?yàn)橛休^高的暈厥風(fēng)險(xiǎn)）。對(duì)于特殊人群，ACOG也不建議妊娠期接種HPV疫苗，若接種后發(fā)現(xiàn)妊娠，其余劑次可待分娩后再完成。哺乳期婦女可接種任何型別的HPV疫苗。WHO認(rèn)為，HPV疫苗與其他活疫苗或滅活疫苗可在不同部位用單獨(dú)的注射器同時(shí)接種［12］。

2.5 女性可否用其完成其他HPV疫苗的接種流程

《指南》指出，目前尚無關(guān)于此問題的研究公布（E）。

解讀：美國免疫接種咨詢委員會(huì)（ACIP）建議，若醫(yī)師不知道接種者之前的疫苗類型，或無法獲得此前接種的2價(jià)或4價(jià)HPV疫苗，可用9價(jià)HPV疫苗完成接種［11，21］。WHO認(rèn)為，目前3種HPV疫苗交叉使用的安全性和有效性的證據(jù)有限。因此，建議使用同一種疫苗完成接種程序，若無法獲知或獲得之前接種疫苗，則可用另一種疫苗完成接種程序［12］。

2.6 已完成其他HPV疫苗接種流程女性可否接種

《指南》指出，在綜合分析接種者情況下可以考慮給已完整接種4價(jià)HPV疫苗的12～26歲女性額外接種9價(jià)HPV疫苗（2B）。

解讀：由于4價(jià)HPV疫苗率先在我國上市，許多人已經(jīng)接種，其為了獲得額外的保護(hù)又選擇再接種9價(jià)HPV疫苗。一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲臨床研究，以確定完成3劑次4價(jià)HPV疫苗免疫接種程序的12～26歲女性為研究對(duì)象，觀察再次接種9價(jià)HPV疫苗的安全性和免疫原性［22］。受試者被隨機(jī)分為試驗(yàn)組（注射9價(jià)HPV疫苗，618人）和對(duì)照組（注射0.9%氯化鈉注射液，306人），分別按3劑次免疫接種程序進(jìn)行注射。研究發(fā)現(xiàn)，局部不良反應(yīng)發(fā)生率試驗(yàn)組高于對(duì)照組（91.1%比43.9%），全身性不良反應(yīng)發(fā)生率二者相似（30.6%比29.5%）。接種結(jié)束后1個(gè)月，有98%的試驗(yàn)組研究對(duì)象檢測到HPV31/33/45/52/58型抗體，且有較高的抗體滴度。ACIP認(rèn)為，既往已經(jīng)完整接種3針劑2價(jià)或4價(jià)HPV疫苗的個(gè)體不應(yīng)常規(guī)推薦注射9價(jià)HPV疫苗［11］。值得注意的是，我國9價(jià)HPV疫苗說明書中關(guān)于既往接種4價(jià)HPV疫苗的女性再次接種9價(jià)HPV疫苗的免疫原性部分中明確指出，開始接種3劑本品的時(shí)間與第3劑4價(jià)HPV疫苗接種時(shí)間需至少間隔12個(gè)月。

3 結(jié)語

我國2017年發(fā)布了《子宮頸癌綜合防控指南》［23］，內(nèi)容包含了子宮頸癌的一級(jí)、二級(jí)和三級(jí)預(yù)防。一級(jí)預(yù)防措施主要包括健康教育和預(yù)防性HPV疫苗接種；二級(jí)預(yù)防措施是針對(duì)適齡婦女定期開展子宮頸癌篩查；三級(jí)預(yù)防措施是按子宮頸癌的臨床分期進(jìn)行治療。需要指出的是，我國推薦的宮頸癌篩查起始年齡為25～30歲，接種HPV疫苗不能取代常規(guī)的宮頸癌篩查。隨著3種HPV疫苗在我國陸續(xù)獲批上市，加上對(duì)國外相關(guān)指南的學(xué)習(xí)和借鑒，可能會(huì)改變我國長期以二級(jí)預(yù)防為主的子宮頸癌預(yù)防模式，具有重大的社會(huì)意義和經(jīng)濟(jì)學(xué)價(jià)值。