達比加群酯聯合替格瑞洛治療急性腦梗死并深靜脈血栓臨床觀察*

丁慶剛，周鐵仁，王維佳，李建軍

（河北省霸州市第二醫院，河北 廊坊065701）

急性腦梗死是現代社會中致死和致殘的常見中樞神經系統血管事件［1］。患者由于長時間臥床，活動減少導致機體血流不暢，并形成血凝塊，同時伴下肢腫脹、疼痛等癥狀。血栓形成后會導致靜脈內血液回流障礙，血栓長時間存在會導致下肢缺血壞死，嚴重影響患者的生命健康［2］。目前，深靜脈血栓（DVT）的治療有藥物干預、物理療法、護理干預等手段。常規的物理按摩療法為通過對患者肢體的按摩促進血液循環，但單純的按摩理療、主被動鍛煉等手段對靜脈血栓緩解能力不足，未能改善患者血液的高凝狀態［3］。替格瑞洛可減少血小板聚集，緩解急性腦梗死癥狀，但單用抗血栓效果不明顯。達比加群酯有較強的溶栓作用，可有效溶解栓塞性物質。本研究中觀察了兩藥聯用治療急性腦梗死并DVT的臨床療效。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標準：符合《中國急性缺血性腦卒中中西醫急診診治專家共識》中相關診斷標準［4］，經頭顱CT、血管造影檢查確診為急性腦梗死［5］。經彩色多普勒超聲檢查確診并伴DVT；對本研究擬用藥物無過敏反應；精神狀態、認知功能正常。本研究方案符合《赫爾辛基宣言》中的倫理學要求，患者或其家屬簽署知情同意書。

排除標準：嚴重心、肝、腎功能不全；活動性出血、凝血功能障礙；長期服用抗凝藥物；精神狀態異常；妊娠期或哺乳期；自身免疫性疾病；惡性腫瘤。

脫落/剔除標準：中途自愿退出本研究；臨床資料不全或缺失；未嚴格按本研究治療方案服藥。

病例選擇與分組：選取醫院2017年4月至2019年4月收治的急性腦梗死并DVT患者86例，隨機分為觀察組和對照組，各43例。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。詳見表1。

表1兩組患者一般資料比較（n=43）

1.2 方法

兩組患者均予抗血小板、改善微循環、控制血壓、補液及維持電解質平衡等基礎治療，定期翻身、按摩、被動或主動活動雙下肢，并予替格瑞洛片（阿斯利康制藥公司，國藥準字J20130020，規格為每片90 mg）口服，每次1片，每日2次；觀察組患者加服達比加群酯膠囊（Boehringer Ingelheim International GmbH，進口藥品注冊證號J20171035，規格為每粒110 mg）每次1粒，每日2次。兩組均連續治療1周。

1.3 觀察指標與療效判定標準

觀察指標：采集患者治療前后肘靜脈血約5 mL，分為2份，1份加入含有肝素的抗凝管中，離心，分離得血漿；采用PUN-2048A型全自動血凝分析儀（北京普朗新技術有限公司）檢測凝血功能指標水平，包括D-二聚體（D-D）、纖維蛋白原（Fib）、活化部分凝血活酶時間（APTT）；采用LBY-N6COMPACT型全自動血液流變儀（北京普利生儀器有限公司）檢測血液流變學指標水平，包括高切全血黏度（HBV）、中切全血黏度（MBV）、低切全血黏度（LBV）水平。取另一份肘靜脈血，離心、分離得血清；采用酶聯免疫吸附（ELISA）法檢測血清炎性因子水平，包括腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、超敏C反應蛋白（hs-CRP）、白細胞介素6（IL-6）。試劑盒均購于上海羅氏診斷公司，操作步驟按儀器操作規程和試劑盒說明書進行。

療效判定［6］：顯效，下肢疼痛感、腫脹癥狀完全消失，血栓面積縮小不低于80%；有效，下肢疼痛感、腫脹癥狀顯著減輕，血栓面積縮小30%～80%；無效，腫脹、疼痛無明顯減輕，血栓面積縮小低于30%。總有效=顯效+有效。

安全性：觀察治療期間患者惡心、嘔吐、腹瀉、皮疹、消化道出血等不良反應發生情況。

1.4 統計學處理

采用SPSS 22.0統計學軟件分析。計量資料以表示，行t檢驗；計數資料以率（%）表示，行χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

結果見表2至表6。

表2兩組患者臨床療效比較［例（%），n=43］

表3兩組患者凝血功能指標比較（±s，n=43）

表3兩組患者凝血功能指標比較（±s，n=43）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05。表4、表5同。

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表4兩組患者血液流變學指標比較（±s，mPa·s，n=43）

表4兩組患者血液流變學指標比較（±s，mPa·s，n=43）

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表5兩組患者血清炎性因子水平比較（±s，n=43）

表5兩組患者血清炎性因子水平比較（±s，n=43）

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表6兩組患者不良反應發生情況比較［例（%），n=43］

3 討論

急性腦梗死患者下肢活動減少后血液循環不暢，持續的血流淤滯、高凝狀態誘發血栓栓塞性物質形成。下肢靜脈血栓形成后，臨床表現為下肢腫脹、疼痛、靜脈炎等，嚴重時可引起下肢缺血壞死。目前，臨床常用的預防方法為物理按摩療法，即對下肢易形成血栓的部位進行按摩、被動或主動活動等方式促進靜脈血液循環，并一定程度上激活纖溶系統活性，從而緩解機體高凝血液狀態，減少血栓形成。但單純物理療法僅通過物理機械力的手段促進血液快速流動，并未從分子水平上改善血液的高凝狀態。故積極尋找一種新型有效的治療干預措施，對于緩解急性腦梗死并DVT病情有重要作用。

在本研究中，觀察組臨床療效顯著優于對照組，表明加用達比加群可進一步增強療效。此外，達比加群酯在體內吸收良好，起效迅速，2 h即可達到血藥濃度峰值，生物利用度大于80%，抗凝效果較強。D-D是最簡單的纖維蛋白降解產物，其水平升高說明體內存在高凝狀態，是血栓性疾病診斷評估的重要指標。Fib是肝臟合成的具有凝血功能的蛋白質，其水平升高也直接反映血液處于高凝狀態，血流速度減慢，血液黏滯性增加。APTT越短表明高凝狀態越嚴重［7］。觀察組患者治療后的D-D及Fib水平均顯著低于對照組，APTT顯著長于對照組，表明達比加群酯對高凝血狀態有顯著的緩解作用。觀察組患者治療后的HBV，MBV，LBV水平均顯著低于對照組，表明達比加群酯可降低血液黏度，降低血液黏滯性，改善微循環，防止血栓形成。觀察組患者治療后的TNF-α，hs-CRP，IL-6水平均顯著低于對照組，原因為急性腦梗死的發病過程也是炎性反應參與的過程，達比加群酯能改善機體炎性狀態。兩組不良反應發生率相當，表明加用達比加群酯不會明顯增加不良反應。

綜上所述，達比加群酯聯合替格瑞洛治療急性腦梗死并DVT，能改善凝血功能、血液流變學及炎性因子水平。