中國癌癥癥狀管理實踐指南
——口腔黏膜炎

中國抗癌協會腫瘤護理專業委員會

1 背景與目的

口腔黏膜炎是癌癥患者接受放射治療、抗腫瘤藥物治療或造血干細胞移植治療過程中常見的并發癥[1-3]，表現為口腔黏膜不同程度的炎性改變、干燥、敏感、疼痛、潰瘍等不適癥狀。頭頸部癌癥放療、單純性化療、大劑量化療的造血干細胞移植患者中口腔黏膜炎的發生率分別為85%～100%、15%～40%、90%～100%[4-5]。口腔黏膜為上皮細胞，抗腫瘤治療過程中的藥物和放射線能抑制上皮細胞更新，破壞口腔正常生理功能、微生物生態環境，進而引起口腔黏膜炎的發生[6-8]。較嚴重的口腔黏膜炎可導致患者口腔疼痛、吞咽困難、體質量減輕、脫水、營養不良和生活質量下降等[9]，還會影響患者抗腫瘤治療的依從性，增加住院費用，甚至可能導致抗腫瘤治療的中斷，減少了患者治愈的機會和生存時間[10-11]。

美國醫學研究所(Institute of medicine，IOM)對臨床實踐指南(Clinical practice guideline，CPG)的最新定義為通過系統綜述生成的證據以及對各種備選干預方式進行利弊評價之后提出的最優指導意見[12]。臨床實踐指南作為縮小當前最佳證據與臨床實踐之間差距的臨床決策工具，有助于提高醫務人員的醫療水平、規范醫療行為、提高服務質量、科學配置醫藥資源和保證患者的權益[13]。目前，國外部分臨床實踐指南機構和相關組織先后發布了多部口腔黏膜炎管理實踐指南，如美國腫瘤護理學會(Oncology nursing society，ONS)、歐洲腫瘤內科學會(European society for medical oncology，ESMO)、癌癥支持療法多國學會(Multinational association of supportive care in cancer，MASCC)等[14-16]。但是，考慮到國內外醫療環境、技術水平、患者種族、文化背景等方面的差異，國外指南在我國的臨床適應性有待進一步驗證。此外，目前國內缺乏口腔黏膜炎相關臨床實踐指南的指導。因此，亟需在總結和綜合國內外現有最佳證據的基礎上，構建出我國文化背景下的口腔黏膜炎管理實踐指南，以指導口腔黏膜炎的管理決策。

圖1 指南制訂技術路線圖

2 方法

本指南為《中國癌癥癥狀管理實踐指南》制訂的子項目。指南的構建嚴格遵循了IOM關于指南的最新定義[12]，以WHO標準指南制訂方法學為依據[17]，證據分級及推薦意見制訂采用GRADE(Grading of recommendations assessment，development and evaluation)方法學[18]，并參照指南研究和評價工具(Appraisal of guideline for research and evaluation，AGREEⅡ)[19]以及衛生保健實踐指南報告條目(Reporting items for practice guideline in healthcare，RIGHT)[20]。指南制訂技術路線圖,見圖1。

2.1指南發起單位 2016年10月，《中國癌癥癥狀管理實踐指南》由中國抗癌協會腫瘤護理專業委員會發起，并于2017年9月正式啟動，天津醫科大學腫瘤醫院牽頭，來自全國42家癌癥中心共同參與，武漢大學中南醫院循證與轉化醫學中心給予指南制訂方法學支持。

2.2指南注冊與計劃書撰寫 《中國癌癥癥狀管理實踐指南》已在國際實踐指南注冊平臺(www.guidelines-registry.cn/)上完成中英文注冊，注冊號為IPGRP-2017CN029，指南的計劃書于2018年發表于《護理研究》雜志[21]。

2.3指南的應用和適用人群 本指南適用于各級醫療機構的腫瘤科護理人員和醫師,以及即將接受放射治療、抗腫瘤藥物治療、造血干細胞移植或出現口腔黏膜炎的成年癌癥患者。

2.4指南工作組 本指南成立了指南工作組，包括指南指導委員會、指南制定組、指南秘書組和指南評審組。指南工作組的人員構成包括腫瘤護理專家、腫瘤醫療專家、心理學專家和方法學專家等。患者代表參與了指南制訂過程中的部分環節。

2.5臨床問題的遴選和確定 指南制定組在查閱口腔黏膜炎相關指南、系統評價的基礎上初步擬定臨床問題和結局指標清單，并通過對包括6名醫生、15名護士和6例患者的利益相關方的訪談進行補充完善，形成口腔黏膜炎臨床問題和結局指標重要性評分表，然后在此基礎上制作專家函詢問卷。通過對37名在口腔黏膜炎治療和護理領域具有豐富臨床經驗的專家進行2輪Delphi函詢，最終共納入8個臨床問題。函詢專家的權威系數為0.90，說明函詢專家的權威程度較高。

2.6證據的檢索 證據檢索的范圍包括口腔黏膜炎領域相關的指南、系統評價或原始研究，證據檢索遵循的思路,見圖1。

2.6.1指南 檢索近3年發表的相關臨床實踐指南，檢索資源來自兩個方面：一是各指南發布網站/指南制訂組織網站，包括美國國立指南文庫(National guideline clearinghouse，NGC)、美國國立綜合癌癥網絡(National comprehensive cancer network，NCCN)、英國國家臨床優化研究所(National institute for health and clinical excellence，NICE)、蘇格蘭學院間指南網絡(Scottish intercollegiate guidelines network，SIGN)、癌癥支持療法多國學會(Multinational association of supportive care in cancer，MASCC)、歐洲腫瘤內科學會(European society for medical oncology，ESMO)、美國臨床腫瘤學會(American society of clinical oncology，ASCO)、美國腫瘤護理協會(Oncology nursing society，ONS)、加拿大安大略注冊護士協會(The registered nurses’ Association of ontario，RANO)、中國臨床指南文庫等；二是通過檢索國內外數據庫相關指南進行補充，包括PubMed、Embase、WanFang、CNKI。

2.6.2系統評價 檢索近3年發表的相關系統評價，檢索數據庫包括PubMed、Embase、The Cochrane Library、CINAHL、JBI、WanFang、CNKI、CBM。

2.6.3原始研究 如果系統評價質量低或沒有相關系統評價，則指南制定組將檢索原始研究制作新的系統評價；檢索數據庫包括PubMed、Embase、The Cochrane Library、CINAHL、WanFang、CNKI、CBM。檢索時限均截止至2018年12月。

2.7證據的評價 采用AGREEⅡ[13]和修改版系統評價方法學質量評價工具[22](Revised-a measurement tool to assess systematic reviews，R-AMSTAR)分別對納入的相關指南和系統評價進行質量評價。隨機對照試驗采用Cochrane偏倚風險評價工具[23]進行方法學質量評價，觀察性研究采用NOS量表[24]進行方法學質量評價。證據的質量評價由2名成員同時獨立進行，存在爭議的地方進行協商解決或征求第三位研究人員的意見解決。運用GRADE方法[25]對定量系統評價證據體進行質量評價，并對推薦意見進行分級，見表1。其中，常規口腔護理內容由于缺乏原始研究支持，證據來源于高質量指南；藥物干預部分沒有進行系統評價，采用高質量指南或系統評價中的證據，對應的證據等級均為專家共識。本研究納入了MASCC、ESMO和ONS關于口腔黏膜炎的高質量指南，由于系統評價的質量較低，本指南制定組檢索原始文獻并制作新的系統評價，最終制作5個系統評價，共納入22項RCT研究。

表1 GRADE證據質量與推薦強度分級

2.8推薦意見形成 指南制定組根據證據質量、患者偏好和價值觀、經濟學分析和利弊平衡，通過3輪面對面專家共識會，最終形成13條推薦意見。

2.9指南的外部評審 指南初稿形成后，邀請23名來自腫瘤放療、化療、護理、藥物治療、疼痛治療和心理支持領域的專家對指南進行評審，并根據專家意見完善指南。

2.10指南的更新、傳播與實施 指南工作組將根據需求對本指南進行更新，指南的更新按照國際指南更新流程進行[26]。指南以期刊、手冊進行出版，并借助中國抗癌協會腫瘤護理專業委員會平臺通過學術會議、巡講、網絡媒體等形式進行傳播。

3 結果

本指南共包含13條推薦意見。

3.1推薦意見1

3.1.1解釋說明 患者在大劑量快速輸注半衰期短的化療藥物之前、期間和之后，可口含冰塊或冰水預防口腔黏膜炎的發生。對于接受5-氟尿嘧啶大劑量化療的患者，一般冷療持續30 min；接受大劑量馬法蘭治療的患者，也可采用冷療法預防口腔黏膜炎。冰水含2～3 min/次；冰塊不宜過大，使用前沖洗掉銳角、保持圓潤，過程中勿用力吸吮及吞咽，使冰塊在口腔內轉動，保持口腔均勻受冷，冰塊融化后更換。對于接受奧沙利鉑治療的患者，禁用冷療；對冷敏感者及老年患者不建議進行冷療。

3.1.2支持推薦意見形成的證據支持 (1)有效性：關鍵結局指標為口腔黏膜炎發生率、重度口腔黏膜炎發生率和疼痛程度。系統評價由本項目組研究人員制作，共納入7項RCT[27-33]，無中國樣本研究，合計樣本量為490例，均為有口腔黏膜炎風險的癌癥患者。結果顯示，相對于生理鹽水漱口、空白對照等常規護理組，冷療可降低抗腫瘤藥物治療所致的口腔黏膜炎(RR=0.63，95%CI=0.54～0.73)、重度口腔黏膜炎的發生率(RR=0.4，95%CI=0.3～0.54)，減輕患者的疼痛程度(P<0.05)。(2)安全性：其中一項研究報告2例患者在接受冷療的過程中出現了頭痛[27]，另一項研究報告分別有25例和9例患者在接受冷療的過程中出現了味覺障礙和頭痛[34]。冷療持續時間設定在30～45min，490例研究對象無凍傷發生。(3)經濟性無相關文獻結果支持。(4)患者/照護者價值觀意愿無相關文獻結果支持。(5)現公開發布指南中對本條推薦方案的描述：

● ONS[14]：冷療：患者在快速輸注半衰期短的細胞毒性藥物之前、期間和之后，應含漱冰塊或冰水。冷療的機理：低溫引起口腔血管收縮，減少口腔黏膜對毒性藥物的暴露。(1)對于接受5-氟尿嘧啶治療的患者，建議進行30 min的冷療。(2)冷療也被用于接受大劑量馬法蘭的患者。(3)對于接受奧沙利鉑治療的患者，不建議進行冷療，因為奧沙利鉑具有急性溫度敏感性，會導致患者嚴重的不適。

● ESMO[15]：冷療：(1)對于接受5-氟尿嘧啶大劑量化療的患者，推薦30 min的冷療，預防口腔黏膜炎。(2)對于接受大劑量馬法蘭治療的患者，建議使用冷療法預防口腔黏膜炎。

3.2推薦意見2

3.2.1解釋說明 醫生、營養師和護士對癌癥患者應動態實施營養風險評估，有營養不良風險的患者按照中國抗癌協會腫瘤營養與支持治療專業委員會推薦的營養干預五階梯模式進行營養干預，給予患者及家屬科學的營養教育，能經口進食者盡量選擇口服營養補充；不能口腔咀嚼和吞咽的患者，可給予管飼等腸內營養補充；腸內營養補充不能滿足需要的患者，可增加腸外營養，達到目標需要量。

3.2.2支持推薦意見形成的證據支持 (1)有效性：關鍵結局指標為口腔黏膜炎發生率、重度口腔黏膜炎發生率和疼痛程度。系統評價由本項目組研究人員制作，共納入2項RCT[35-36]，合計樣本量為88例，其中中國樣本66例，包括接受放療的頭頸部腫瘤患者和接受多西他賽或奈達鉑藥物化療的食管癌患者。結果顯示，與常規護理相比(健康宣教或空白對照)，營養支持可以預防抗腫瘤治療患者口腔黏膜炎的發生(RR=0.43，95%CI=0.26～0.73)。尚無證據顯示營養支持可預防抗腫瘤治療患者重度口腔黏膜炎的發生(RR=0.21，95%CI=0.04～1.14)。(2)安全性無相關文獻結果支持。(3)經濟性無相關文獻結果支持。(4)患者/照護者價值觀意愿無相關文獻結果支持。(5)現公開發布指南中對本條推薦方案的描述：

● ESMO[15]：在整個癌癥治療期間保持最佳營養支持。

3.3推薦意見3

3.3．1解釋說明 應用常規口腔護理可預防抗腫瘤治療所致的口腔黏膜炎，常規口腔護理包括：每日進行口腔評估，觀察有無紅腫、紅斑、潰瘍、疼痛等；指導患者保持口腔清潔，每次餐后及睡前選用軟毛牙刷和含氟牙膏刷牙，并勤更換牙刷；使用不含酒精的鹽溶液漱口，如生理鹽水、蘇打水或二者的混合液；避免食用可能加重黏膜損傷、疼痛或不適的食物及飲料，包括過熱、過酸、辛辣、粗糙的食物；戒煙戒酒；佩戴義齒的患者，指導其妥善護理義齒，減少對口腔黏膜的刺激，有齲齒的患者應加強對殘根的清潔處理。

3.3.2支持推薦意見形成的證據支持

● ONS[14]：醫護人員應告知或教育癌癥患者，一般口腔護理是計劃性的、常規的口腔護理程序，目的是保持良好的口腔衛生。由于血小板減少或其他原因導致的牙齦出血，應避免使用牙線。一般口腔護理對口腔黏膜炎的預防和治療有積極效果。

● ESMO[15]：(1)一般護理：每日檢查口腔；消除刺激源，如殘牙；口唇潤滑，保持口腔濕潤。(2)刷牙：飯后、睡前用軟毛刷刷牙，避免牙齦出血，每月更換牙刷；使用含氟、無泡牙膏清潔牙齒和牙齦；輕輕刷牙2次/d(飯后及睡前)，使用電動牙刷時，需按照說明使用；養成清潔牙齒的習慣，使用合適的清潔材料(如牙線)每天清潔1次牙縫。(3)漱口：用無酒精溶液漱口，15 mL/次，1 min/次，4次/d，漱口后的30 min避免吃喝。(4)義齒護理：潰瘍愈合后再使用義齒。(5)避免刺激：避免吸煙、酒精、某些食物，如西紅柿、柑橘類水果及過熱、辛辣、生硬食物等。

3.4推薦意見4

3.4.1解釋說明 患者進行抗腫瘤治療期間，自治療開始給予低劑量激光治療，1次/d，5 d/周，波長630～650 nm，輸出功率30～40 mW，照射能量1.8～2.0 J/cm2，照射點選擇口腔內雙側面頰部各2個、舌部2個、口腔底部2個、軟腭1個、硬腭1個等10個區域；每個照射點面積為0.04～1 cm2，每個照射點持續照射時間10～125 s。

3.4.2支持推薦意見形成的證據支持 (1)有效性：關鍵結局指標為口腔黏膜炎發生率、重度口腔黏膜炎發生率和疼痛程度。系統評價由本項目組研究人員制作，共納入8項RCT[37-44]，合計樣本量為648例，其中中國樣本160例,均為接受抗腫瘤治療的癌癥患者，包括頭頸部腫瘤、肺癌、胃癌、乳腺癌、淋巴瘤和皮膚腫瘤患者。結果顯示，與對照組(安慰劑、生理鹽水漱口或一般口腔護理)相比，低劑量激光治療可以降低抗腫瘤治療所致的重度口腔黏膜炎的發生率(RR=0.19，95%CI=0.1～0.37)，并減輕疼痛程度(P<0.05)；2 J/cm2以下低劑量激光治療的效果優于2 J/cm2以上低劑量激光治療。(2)安全性無相關文獻結果支持。(3)經濟性無相關文獻結果支持。(4)患者/照護者價值觀意愿無相關文獻結果支持。(5)現公開發布指南中對本條推薦方案的描述：

● ONS[14]：低劑量激光治療：定義為波長為650 nm、功率為40 mW、每平方厘米的黏膜經過足夠時間的治療，接受2 J/cm2的劑量。低劑量激光治療在接受干細胞移植前的預處理或口腔放射治療的患者中，被用于預防或治療口腔黏膜炎。

● MASCC[16]：低劑量激光治療：波長650 nm，功率40 mW、每平方厘米黏膜按要求的時間接受治療，劑量為2 J/cm2，用于預防放化療所致的口腔黏膜炎。

3.5推薦意見5

3.5.1解釋說明 護士可指導患者在每次放療開始前、放療結束后15 min及放療結束后6 h，含服蜂蜜15～20 mL/次，5 min后慢慢吞咽，使蜂蜜與口腔黏膜充分接觸。糖尿病患者禁用蜂蜜預防口腔黏膜炎，乳腺癌患者慎用。

3.5.2支持推薦意見形成的證據支持 (1)有效性：關鍵結局指標為口腔黏膜炎發生率、重度口腔黏膜炎發生率和疼痛程度。系統評價由本項目組研究人員制作，共納入3項RCT[45-47]，合計樣本量為160例，其中中國樣本80例,以接受放療的癌癥患者為主。結果顯示，與生理鹽水含漱和空白對照相比，含服蜂蜜可以降低放療所致的口腔黏膜炎(RR=0.49，95%CI=0.35～0.69)及重度口腔黏膜炎的發生率(RR=0.05，95%CI=0.01～0.33)。(2)安全性：經食品藥品監督管理局批準、市場上流通的有機蜂蜜，不含任何抗生素、殺蟲劑或其他可能造成危害的化學殘留物，成熟蜂蜜具有高酸度、高滲透壓的特性，且含有葡萄糖氧化酶系統，可抑制細菌生長，促進細胞上皮再生長[48]。(3)經濟性無相關文獻結果支持。(4)患者/照護者價值觀意愿無相關文獻結果支持。(5)現公開發布指南中對本條推薦方案的描述：

● ONS[14]：蜜蜂制造的碳水化合物，由于滲透壓高，大多數微生物不能在蜂蜜中生長。蜂蜜已被用于癌癥患者的口腔沖洗中，預防口腔黏膜炎。蜂蜜目前已經作為各級醫療物品在應用中。

3.6推薦意見6

3.6.1解釋說明 護士可指導患者抗腫瘤藥物治療期間于每次餐后先用清水漱口，沖洗掉食物殘渣，然后依據喜好選擇薄荷、檸檬等不同口味的口香糖進行咀嚼，5～10 min/次；糖尿病患者可選用無糖口香糖。

3.6.2支持推薦意見形成的證據支持 (1)有效性：關鍵結局指標，口腔黏膜炎發生率、重度口腔黏膜炎發生率和疼痛程度。系統評價由本項目組研究人員制作，共納入一項RCT[49]，為中國樣本研究，合計樣本量為72例，均為接受化療的白血病患者。結果顯示，相對于常規護理(1∶5 000呋喃西林及3%碳酸氫鈉溶液交替含漱)，咀嚼口香糖未能降低癌癥患者口腔黏膜炎(RR=0.89，95%CI=0.31～2.25)和重度口腔黏膜炎的發生率(RR=0.89，95%CI=0.31～2.25)。(2)安全性無相關文獻結果支持。(3)經濟性無相關文獻結果支持：口香糖能刺激唾液分泌，中和口腔酸性，益達口香糖40粒裝，共56g，單價約為12.9元，價格易于接受。(4)患者/照護者價值觀意愿：咀嚼口香糖可以對抗由胃動素作用引發的移行性運動，減少惡心嘔吐[50]；促進消化液分泌，從而增強腸蠕動，減少化療后便秘[51]；促進唾液分泌，防止口腔干燥；經濟、方便，易于接受。(5)現公開發布指南中對本條推薦方案的描述。

● ESMO[15]：咀嚼口香糖可促進唾液分泌，防止口腔干燥。

3.7推薦意見7和8

3.7.1解釋說明 指導患者在抗腫瘤治療期間于每次餐后及睡前用蒸餾水漱口。

3.7.2支持推薦意見形成的證據支持 (1)有效性：關鍵結局指標為口腔黏膜炎發生率、重度口腔黏膜炎發生率和疼痛程度。系統評價由本項目組研究人員制作，共納入2項RCT[52-53]，合計樣本量為282例，其中中國樣本150例，包括接受放療的鼻咽癌患者和接受化療的自體外周造血干細胞移植患者。結果顯示，與生理鹽水相比，蒸餾水能預防抗腫瘤治療所致的口腔黏膜炎(RR=0.43，95%CI=0.29～0.66)；碘溶液未能預防大劑量化療患者的口腔黏膜炎(RR=0.99，95%CI=0.79～1.24)，也未能降低重度口腔黏膜炎的發生率(RR=0.91，95%CI=0.51～1.65)。(2)安全性無相關文獻結果支持。(3)經濟性：國外研究報道[54]，對抗腫瘤治療的患者應用蒸餾水進行口腔護理，與應用其他較昂貴的抗菌藥物一樣能有效預防口腔黏膜炎，且蒸餾水方便、經濟、易獲取。(4)患者/照護者價值觀意愿：生理鹽水用于口腔護理后，水分蒸發成為高滲溶液，氯化鈉沉積在口腔黏膜上，上皮細胞因脫水皺縮、破裂[55]，致黏膜干燥出血，使口腔黏膜炎發生率進一步增加并加重，同時生理鹽水特有的咸味會加重患者口腔不舒適感及惡心、嘔吐的發生；蒸餾水為低滲溶液，無味、無刺激性，口腔護理后患者口感舒適，無惡心、嘔吐等不適癥狀，患者樂于接受[53]。(5)現公開發布指南中無本條推薦方案的描述。

3.8推薦意見9～13

現有指南/系統評價與本條推薦意見相關的描述，(1)ONS[14]：碳酸氫鈉是一種輕度堿性的化合物，也被稱為小蘇打，推薦用于預防和治療癌癥患者的口腔黏膜炎；芐達明(非甾體抗炎藥)口腔沖洗可預防和治療口腔黏膜炎，具有一定的局麻和鎮痛作用；帕利夫明(重組人角質形成細胞生長因子)可刺激上皮細胞增殖和分化，并有直接的細胞保護作用，可用于癌癥患者口腔黏膜炎的預防和治療。(2)ESMO[15]：推薦接受大劑量化療、放療和自體干細胞移植的腫瘤患者使用帕利夫明(重組人角質形成細胞生長因子)有效預防口腔黏膜炎，60 μg/(kg·d-1)，使用時間為預處理前3 d和移植后3 d。推薦中等劑量放療且不伴化療的頭頸腫瘤患者使用芐達明(非甾體抗炎藥)漱口液預防口腔黏膜炎。

4 總結

本指南的制訂嚴格遵循了國際標準循證指南的制訂方法和規范。在使用本指南時，一定要結合所在醫院環境、臨床經驗、患者病情和意愿做出判斷。同時，本指南工作組建議未來在漱口液、咀嚼口香糖、光照療法等非藥物干預對口腔黏膜炎的預防和碳酸氫鈉、芐達明、帕利夫明等對口腔黏膜炎的預防、治療效果等領域開展更多高質量研究。

(執筆人：馬婷婷1，吳瓊1，歐陽靜2，張賽娜1，張彧3，謝娟3，靳英輝4，強萬敏1；1.天津醫科大學腫瘤醫院 國家腫瘤臨床醫學研究中心 天津市“腫瘤防治”重點實驗室 天津市惡性腫瘤臨床醫學研究中心，天津 300060；2.貴州醫科大學附屬醫院，貴州 貴陽 550004；3.陜西省腫瘤醫院，陜西 西安 710061；4.武漢大學中南醫院循證與轉化醫學中心，湖北 武漢 430071)