基于中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)分析歐陽(yáng)郴生教授治療乳腺癌用藥規(guī)律

楊麗娜， 吳駐林， 梁彩君， 楊振江， 古宏暉， 李時(shí)光

廣州中醫(yī)藥大學(xué)第四臨床醫(yī)學(xué)院，廣東 深圳 518033

乳腺癌（Breast cancer）居女性惡性腫瘤首位，基于分子分型，采用手術(shù)、放化療、靶向治療、內(nèi)分泌治療的綜合治療延長(zhǎng)了患者生存期，但仍有部分患者發(fā)生復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，侵犯肝、肺、腦、骨，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量及縮短生存期。研究表明，乳腺癌患者術(shù)后中醫(yī)藥治療不僅可減少西醫(yī)治療副作用發(fā)生率、提高近期治療反應(yīng)率，改善患者癥狀、改善生活質(zhì)量，還可以降低復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率、延長(zhǎng)3 年和5 年無(wú)病生存期、提高生存率[1，2]。

歐陽(yáng)郴生教授師從“中和醫(yī)派”創(chuàng)始人國(guó)醫(yī)大師孫光榮教授，從事中西醫(yī)結(jié)合治療腫瘤工作35 年，為深圳市名中醫(yī)，治療乳腺癌有豐富臨床經(jīng)驗(yàn)，本文通過中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)（V2.5），分析其組方的用藥特點(diǎn)與規(guī)律，總結(jié)經(jīng)驗(yàn)，為進(jìn)一步的研究奠定基礎(chǔ)。

1 資料與方法

1.1 資料來源

病例來自于2014 年10 月至2019 年3 月間，由深圳市中醫(yī)院信息中心系統(tǒng)所記錄歐陽(yáng)郴生教授診治的門診乳腺癌口服中藥治療患者。

1.2 篩選標(biāo)準(zhǔn)病例納入標(biāo)準(zhǔn)：第一診斷為乳腺癌、乳腺惡性腫瘤、乳癌者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他惡性腫瘤；②處方以感冒、咳嗽、泄瀉、風(fēng)疹、泌尿系感染等急性癥狀為主者；③方藥記錄缺失者；④同一日期同一患者處方重復(fù)者。

1.3 藥物名稱標(biāo)準(zhǔn)

參考2020年版《中華人民共和國(guó)藥典》中的中藥名稱，對(duì)納入文獻(xiàn)中的中藥名稱統(tǒng)一規(guī)范，將生甘草、甘草片均錄為甘草片，麩炒枳殼、枳殼均錄為麩炒枳殼，醋香附、香附均錄為醋香附，黨參片、黨參均錄為黨參，黃芩片、黃芩均錄為黃芩，遠(yuǎn)志、制遠(yuǎn)志均錄為遠(yuǎn)志，醋五味子、五味子均錄為五味子，鹽菟絲子、菟絲子均錄為菟絲子，荊芥穗、荊芥均錄為荊芥等。

1.4 處方的錄入與核對(duì)

選擇中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)（V2.5）的“平臺(tái)管理系統(tǒng)”中的“方劑管理”模塊，將方劑錄入。為確保數(shù)據(jù)源的準(zhǔn)確，在處方錄入完成后對(duì)錄入的數(shù)據(jù)進(jìn)行復(fù)查。錄入完成之后再由雙人負(fù)責(zé)對(duì)錄入數(shù)據(jù)進(jìn)行審核，以確保數(shù)據(jù)結(jié)果的可靠性。

1.5 數(shù)據(jù)分析

選擇中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)的“數(shù)據(jù)分析”模塊中的“組方分析”功能，利用查詢功能提取錄入的所有方劑，根據(jù)系統(tǒng)相應(yīng)功能對(duì)藥物頻次、組方規(guī)律、新方分析等進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。頻次統(tǒng)計(jì)分析，將方劑中每味藥的出現(xiàn)頻次從大到小排序，并將“頻次統(tǒng)計(jì)”結(jié)果導(dǎo)出。組方規(guī)律分析中將支持度個(gè)數(shù)設(shè)置為382、573，置信度≥0.6，按藥物組合出現(xiàn)頻次從大到小的順序進(jìn)行排序，且進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)可視化展示。新方分析，通過研究小組討論，并咨詢相關(guān)專業(yè)專家，從而選擇合適相關(guān)度和懲罰度，挖掘核心組合及新方。

2 結(jié)果

2.1 用藥頻次分析

在1 911診次乳腺癌病例里，歐陽(yáng)郴生教授一共使用過324 味中藥，其中頻次大于50%的中藥依次為白芍、甘草片、柴胡、白術(shù)、茯苓、郁金。前30味常用中藥情況見表1。

2.2 證型占比

歐陽(yáng)郴生教授治療乳腺癌方藥證型占比見圖1。從證型分布可以看出，肝郁相關(guān)證型占比最高（占比72%），其次為脾腎兩虛（占比16%）、脾胃虛弱（占比5%）。

表1 歐陽(yáng)郴生教授治療乳腺癌方藥前30味中藥及頻次Table 1 Top 30 drugs and the frequency in treating breast cancer

圖1 歐陽(yáng)郴生教授治療乳腺癌方藥證型占比Figure 1 TCM syndrome type ratio in treating breast cancer

2.3 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的組方規(guī)律分析

應(yīng)用關(guān)聯(lián)規(guī)則挖掘方法，將支持度個(gè)數(shù)（表示在所有藥物中同時(shí)出現(xiàn)的次數(shù)）設(shè)置為“573”（約相當(dāng)于整體數(shù)據(jù)的30%），置信度為0.6，得到常用藥對(duì)及組合105 個(gè)，中藥共10 味，頻度前10 位藥對(duì)組合見表2，藥物組合置信度見表3。中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)將在支持度個(gè)數(shù)382及573下所體現(xiàn)的用藥模式中所包含的中藥之間的關(guān)聯(lián)性進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)化展示，具體如圖2與圖3。

表2 歐陽(yáng)郴生教授治療乳腺癌方藥前10位藥對(duì)組合及頻度Table 2 Top 10 drug pairs，drug combinations and the frequency

2.4 方劑核心組合及新方組合

2.4.1 藥物核心組合分析 以改進(jìn)的互信息法的藥物間關(guān)聯(lián)度分析結(jié)果為基礎(chǔ)，按照收錄方劑數(shù)目并結(jié)合經(jīng)驗(yàn)判斷，對(duì)不同參數(shù)進(jìn)行預(yù)讀。最后依照相關(guān)系數(shù)與懲罰系數(shù)的約束（相關(guān)度6，懲罰度2），應(yīng)用復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類方法，演化得到3、4味藥的核心組合，共計(jì)12個(gè)，如表4。

圖2 分析結(jié)果的網(wǎng)絡(luò)化展示（支持度個(gè)數(shù)為“382”）Figure 2 Network display of analysis results，the number of support degrees is“382”

表3 歐陽(yáng)郴生教授治療乳腺癌方藥組合置信度Table 3 Confidence degree of drug combinations in treating breast cancer

圖3 分析結(jié)果的網(wǎng)絡(luò)化展示（支持度個(gè)數(shù)為“573”）Figure 3 Network display of analysis results，the number of support degrees is“573”

2.4.2 新方組合 按照懲罰度與相關(guān)度相互約束原理，演化出潛在治療乳腺癌新方組合6個(gè)，見表5。其中郁金和其他中藥關(guān)聯(lián)系數(shù)高，見表6。

3 討論

乳房與經(jīng)絡(luò)，特別是與足少陰腎經(jīng)、足陽(yáng)明胃經(jīng)、足太陰脾經(jīng)、足厥陰肝經(jīng)以及沖任二脈具有密切聯(lián)系，是氣血陰陽(yáng)聚集之處。郁仁存認(rèn)為肝郁氣滯為乳腺癌核心病機(jī)，治療首推疏肝解郁。肝氣郁結(jié)，影響沖任二脈，可導(dǎo)致肝腎不足，腎虧脾虛是基本病機(jī)，健脾補(bǔ)腎貫穿始終[3]。馬繼恒[4]總結(jié)51 位當(dāng)代名中醫(yī)治療乳腺癌用藥規(guī)律，認(rèn)為肝脾腎三臟功能的失調(diào)是乳腺癌的基本病機(jī)。

表4 基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類治療乳腺癌方藥的核心組合Table 4 Core drugs in prescriptions for breast cancer based on complex system entropy clustering

表5 治療乳腺癌的新方組合Table 5 Core drugs in new prescriptions for breast cancer

表6 乳腺癌新方組合藥物關(guān)聯(lián)系數(shù)Table 6 Drugs linkage coefficient in new prescriptions for breast cancer

本研究結(jié)果顯示，歐陽(yáng)郴生教授治療乳腺癌的高頻中藥30 味中，藥物主要?dú)w肝經(jīng)、脾經(jīng)。藥物功效按現(xiàn)代教材分類，主要集中在理氣藥、清熱瀉火藥、活血祛瘀藥、補(bǔ)氣藥等篇章，另外鱉甲歸入補(bǔ)陰藥，生用滋陰潛陽(yáng)，醋炙用軟堅(jiān)散結(jié)。方藥中生用、醋炙用兩種方法均占據(jù)一定比例，提示鱉甲在歐陽(yáng)郴生教授治療乳腺癌方藥的重要性，值得進(jìn)一步研究。藥對(duì)組合功效主要有理氣合清熱瀉火（如柴胡+郁金、柴胡+丹皮、梔子）、理氣合補(bǔ)氣（如柴胡+黃芪）、理氣合活血祛瘀（川芎+紅花）等。圖2 為支持度20%下用藥模式分析結(jié)果的網(wǎng)絡(luò)化展示，從各個(gè)中藥之間連接的直線可以看出，柴胡、白芍與其他藥物的關(guān)聯(lián)多，其次為郁金、白術(shù)、甘草、茯苓、梔子、枳殼、香附、牡丹皮，其他藥物多與之直接或間接相關(guān)聯(lián)，在支持度個(gè)數(shù)設(shè)定為“30”，核心用藥模式范圍進(jìn)一步縮小為10 味藥，組方規(guī)律更加清晰，如圖3。圖1 顯示其乳腺癌辨證分型中肝郁相關(guān)證型占比最高，包括肝郁氣滯、肝郁痰凝、肝經(jīng)郁熱、肝脾不和等，其次為脾腎兩虛、脾胃虛弱。組方規(guī)律顯示，柴胡-白芍、郁金-白芍、柴胡-郁金組合頻度和置信度高。

乳腺癌與肝、脾兩臟關(guān)系密切，肝脾失和、氣機(jī)升降失常為發(fā)病之本，郁、痰、瘀、濕為發(fā)病之標(biāo)。運(yùn)用遠(yuǎn)紅外線熱層析系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)，乳腺癌患者主要表現(xiàn)為肺經(jīng)、肝經(jīng)循行異常，運(yùn)用疏肝健脾、調(diào)和氣機(jī)法治療，中醫(yī)癥狀及生存質(zhì)量得以改善[5，6]。借助“中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)”組方分析工具，以上組方規(guī)律分析印證了歐陽(yáng)郴生教授治療乳腺癌的學(xué)術(shù)觀點(diǎn)，其觀點(diǎn)與當(dāng)代名中醫(yī)學(xué)術(shù)觀點(diǎn)相符。

“中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)”所采用的方法強(qiáng)調(diào)相關(guān)性分析，運(yùn)用復(fù)雜系統(tǒng)的熵方法，實(shí)現(xiàn)以關(guān)聯(lián)為核心的隱形經(jīng)驗(yàn)分析。本研究由新的核心藥物及新方中推測(cè)，方劑為“丹梔逍遙散”、“柴胡疏肝散”、“左金丸”、“補(bǔ)中益氣湯”、“杞菊地黃丸”等加減方，適用于不同證型。新方2活血化瘀，主要用于血瘀為主者，新方3清熱解毒，主要用于毒熱蘊(yùn)結(jié)者，新方5 疏肝和胃，主要用于肝胃不和者。新方1、4、6包含其組方常用藥對(duì)及組合，且關(guān)聯(lián)系數(shù)高，主要功效為疏肝健脾、調(diào)和氣機(jī)，可糅合為新方進(jìn)一步研究。