大劑量附子治療晚期惡性腫瘤的安全性評價及用藥規(guī)律分析

陳嘉斌， 陳偉， 徐國暑， 王勝， 胡琴琴， 施云福， 余志紅， 柴可群，

1.浙江省立同德醫(yī)院腫瘤科/柴可群名中醫(yī)工作室，浙江 杭州 310012；2.浙江省中醫(yī)藥研究院中西醫(yī)結合腫瘤研究所，浙江 杭州 310012；3.浙江省中醫(yī)藥大學研究生院，浙江 杭州 310012；

附子被譽為“百藥之長”，為回陽救逆第一要藥，以其為核心的四逆湯、附子理中湯、真武湯等在臨床中運用廣泛。但關于附子及其相關方劑在晚期惡性腫瘤中的運用，多以臨床個案報告為主[1]。探其原因，附子的使用劑量、時長和抗腫瘤機制還有待進一步探索。研究表明，從附子中提取的成分對肝癌細胞、乳腺癌細胞具有一定的抑制作用[2，3]，有學者通過網(wǎng)絡藥理學等研究方法論證了附子理中湯抑制肺癌的效用靶點及作用機制[4]，但上述研究結論缺乏高級別證據(jù)支持，對臨床運用附子方藥的劑量、時長以及配伍等指導作用有限。臨床運用附子以《中華人民共和國藥典》為指導，用量多在3 g ～15 g之間[5]。然而醫(yī)家用藥各有特色，如研究《傷寒論》的學者認為經(jīng)方中附子的劑量在15 g ～90 g之間[6，7]；李可老中醫(yī)于四逆湯基礎上所創(chuàng)破格救心湯，其所用炮附子之劑量多在30 g ～120 g之間[8]，提示附子臨床起效之關鍵在于劑量。晚期惡性腫瘤多以命門火衰、陰陽兩虛，寒痰瘀毒互結為主要病機[9，10]，若附子僅投以3 g、5 g顯然難起回陽之效。但大劑量運用附子時所要考慮的問題是藥物相關的毒性反應，據(jù)報道其主要的毒性反應為心臟毒性、肝腎毒性和神經(jīng)毒性，重者可導致死亡[11，12]。目前臨床通行的辦法是將附子與甘草以2∶1或3∶2配伍，經(jīng)基礎研究證實其可有效降低有毒生物總堿含量[13]。筆者于臨床運用含有大劑量附子的方藥治療晚期惡性腫瘤，并基于以上認識，回顧分析晚期惡性腫瘤患者使用大劑量附子的診療資料，通過監(jiān)測肝腎功能、心肌酶譜、骨髓功能等指標初步探討大劑量附子在晚期惡性腫瘤患者中使用的安全性，運用聚類方法分析其用藥規(guī)律。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性收集2017 年1 月至2018 年12 月期間于浙江省立同德醫(yī)院腫瘤科住院期間接受大劑量附子治療的晚期惡性腫瘤患者資料，提取含大劑量附子的處方。

1.2 納入標準 ①晚期惡性腫瘤患者，預計生存時間大于12 周；②單次使用含大劑量附子的中藥湯劑的持續(xù)治療時間至少10 天；③單張?zhí)幏街懈阶拥挠昧勘仨毚笥诘扔?5 g/日。需同時具備以上三項條件。

1.3 診療內容 晚期惡性腫瘤患者根據(jù)實際病情接受相應的內科治療。根據(jù)病情需要以及患者意愿，經(jīng)辨證論治予以相應的中藥湯劑治療，每一帖中藥湯劑均經(jīng)過浙江省立同德醫(yī)院中藥房煎2 h后濃縮成每袋100 ml藥液，每日2袋，早晚各溫服1 次。并于大劑量附子用藥前后定期進行肝腎功能、心肌酶譜、血常規(guī)等指標的檢測以及心電圖、心臟彩超等檢查。

1.4 觀察指標 肝功能指標：ALT、AST、TB、DB、IB；腎功能指標：Scr、UREA；骨髓功能指標：WBC、Hgb、PLT；心肌酶譜指標：CK-MB、LDH。補充指標：心電圖、心臟彩超等可以提示心臟毒性等急性不良反應的相關檢查。

1.5 統(tǒng)計方法 頻次統(tǒng)計：運用Excel 2013 整理原始數(shù)據(jù)，將方劑中所涉藥物藥物及其劑量（單位：g）一并納入表格，并依據(jù)出現(xiàn)頻次從高到低排序；按照藥物功效統(tǒng)計各類藥物使用頻次并排序。聚類熱圖分析：將原始數(shù)據(jù)中利用R 語言將數(shù)值進行預處理并繪制聚類熱圖。聚類熱圖將處方劑量信息通過顏色和區(qū)域標識，直觀呈現(xiàn)大劑量附子常用配伍；聚類熱圖聚合處方信息，并使用漸進的顏色條帶顯示中藥劑量，最小值設為0 g，最大值設為60 g，依據(jù)數(shù)值進行著色，以疊加后的色值映射劑量大小，直觀分析大劑量附子用量要點。統(tǒng)計學分析：運用SPSS 22.0 統(tǒng)計軟件對臨床檢測指標數(shù)據(jù)進行分析，計數(shù)數(shù)據(jù)以[例（%）]表示；符合正態(tài)分布的計量數(shù)據(jù)以（±s）表示，采用配對t檢驗。P ＜0.05為有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 臨床資料及處方分析

收集到2017 年1 月至2018 年12 月期間于浙江省立同德醫(yī)院腫瘤科住院治療期間接受大劑量附子治療的晚期惡性腫瘤患者共16 例，提取含大劑量附子的處方106張、共計378帖。其中晚期惡性腫瘤患者性別分布：男性8例，女性8例；年齡分布：52 ～81 歲；病種分布：晚期肺癌5 例、晚期腸癌5 例、晚期胃癌2 例、晚期腦膠質瘤2 例、晚期胰腺癌1 例、晚期膽囊癌1 例；中醫(yī)證型分布：脾腎陽虛證占36.7%、陰陽兩虛證占30.8%、脾胃虛寒12.5%、其他證型占20%；常見臨床癥狀：乏力納差、體虛畏寒、腰膝酸軟、胃中清冷、小便清長等。提取含大劑量附子的處方106張，單張?zhí)幏接盟幘怀^14 味；根據(jù)附子劑量區(qū)間分布：15 g ～21 g 有10 張，30 g 有56 張，45 g 有26 張，60 g 有14 張；病種劃分：肺癌處方39 張，腸癌處方30 張，膠質瘤18 張，胃癌處方8 張，膽囊癌7 張，胰腺癌4張。

2.2 不良反應分析

2.2.1 大劑量附子用藥前后的肝功能指標比較

16 例患者接受含有大劑量附子的中藥治療，其中68 張?zhí)幏接盟幥昂髮Ω喂δ苓M行檢測，用藥前后TB、DB、IB、ALT、AST 指標變化均無統(tǒng)計學差異（P ＞0.05），見圖1。有1例患者服藥后出現(xiàn)肝功能指標異常升高，經(jīng)停藥及護肝處理無緩解，且同期影像學檢查提示肝內轉移灶進展明顯，故考慮為腫瘤進展所致。

圖1 給藥前后的肝功能指標Figure 1 Liver function indicators before and after medication

2.2.2 大劑量附子用藥前后的腎功能指標比較

16 例患者接受接受含有大劑量附子的中藥治療，其中68 張?zhí)幏接盟幥昂髮δI功能進行檢測，用藥前后Scr、UREA 指標變化均無統(tǒng)計學差異（P ＞0.05），見圖2。

2.2.3 大劑量附子用藥前后的心肌酶譜指標比較

16 例患者接受接受含有大劑量附子的中藥治療，其中41 張?zhí)幏接盟幥昂髮π募∶缸V進行檢測，用藥前后CK-MB、LDH 指標變化均無統(tǒng)計學差異（P ＞0.05），見圖3。

圖2 給藥前后的腎功能指標Figure 2 Renal function indicators before and after medication

圖3 給藥前后的心肌酶譜指標Figure 3 Myo-cardial enzymonram indicators before and after medication

2.2.4 大劑量附子用藥前后的骨髓功能指標比較

16 例患者接受接受含有大劑量附子的中藥治療，其中82 張?zhí)幏接盟幥昂髮撬韫δ苤笜诉M行檢測，用藥前后WBC、Hgb、PLT指標變化均無統(tǒng)計學差異（P ＞0.05），見圖4。

2.2.5 檢查分析

所有接受大劑量附子治療的晚期惡性腫瘤患者均未出心悸、心慌、胸悶、口舌麻木、四肢麻木、頭暈等不良反應，期間均能耐受內科治療。本研究共收集使用大劑量附子治療后的心電圖報告29 張，其中報告竇性心動過緩4 次，占13.8%；報告竇性心動過速1 次，占3.4%；報告ST 段上斜型抬高（提示心室早復極波）2次，占6.8%；服藥后心臟彩超檢查未提示明顯異常。

2.3 用藥規(guī)律分析

2.3.1 頻次分布

圖4 給藥前后的骨髓造血功能指標Figure 4 Blood routine indicators before and after medication

納入的106張?zhí)幏街泄灿?52味藥物，使用頻次合計1474次，單張?zhí)幏狡骄盟?3.91味。使用頻次≥20的藥物共計21味，見表1。

表1 用藥頻次分布表（頻次≥20）Table 1 Frequency distribution of medication

2.3.2 功效頻次統(tǒng)計

中藥總頻次為1 474 次，將其按照功效劃分，用量依次為補虛藥、清熱藥、利水滲濕藥、溫里藥、化痰止咳平喘藥和活血化瘀藥等，見表2。

2.3.3 方劑統(tǒng)計

106張?zhí)幏街校?3張以參附湯為主方，28張以四逆湯為主方，25 張以真武湯為主方，10 張以附子理中湯為主方，7 張以茵陳術附湯為主方，3 張以麻黃附子細辛湯為主方，見表3。

表2 藥物功效頻次分布Table 2 Frequency distribution of drug efficacy

表3 方劑頻次分布Table 3 Frequency distribution of prescription

2.3.4 聚類熱圖分析

從縱向看藥物聚類結果，得到“附子-太子參-當歸”、“熟地黃-炙甘草-白芍”、“黃精-玉竹-生地黃-玄參”、“雞血藤-制軍”等10 個組合。從橫向看遣方用藥，附子最低劑量為18 g，最高劑量為60 g，劑量增加時多同步重用當歸、炙甘草、熟地黃、白芍，余藥多在辨證施治指導下運用（圖5）。

3 討論

附子在惡性腫瘤中使用劑量的研究多以臨床個案報道為主，本研究則通過監(jiān)測大劑量附子用藥前后的指標變化對其進行探討。研究發(fā)現(xiàn)，大劑量附子對多種晚期惡性腫瘤患者的肝功能影響均較低，且并未出現(xiàn)藥物性肝損害，同時臨床觀察期間并未出現(xiàn)腎功能損傷，這為用藥安全性提供了臨床數(shù)據(jù)。而在較為常見的心肌損傷方面，晚期惡性腫瘤患者長期使用大劑量附子并未對心臟功能產(chǎn)生影響，其心肌酶譜指標及心電圖均未出現(xiàn)明顯異常。因此，筆者認為在晚期惡性腫瘤中合理使用含有大劑量附子的方劑是較為安全的，且從組方用藥中探索附子的配伍規(guī)律可進一步提高用藥安全性。通過處方分析，溫陽藥最常見配伍為補虛藥、清熱藥、利水滲濕藥，在治法上體現(xiàn)了扶正溫陽、清熱利濕的特色；通過聚類熱圖分析，得到核心組合“附子-太子參-當歸”、“熟地黃-炙甘草-白芍”，附子為大辛大熱之品，配伍時當善用養(yǎng)血補陰之品加以制衡。炙甘草甘緩調和，與附子同用有解毒之功。本研究中所含附子處方均為14 味以內，組方精簡，且多使用具有柔養(yǎng)肝血作用的藥物如丹參、熟地黃、白芍等以起水火共濟、陰中求陽之效[14-16]，多運用清熱解毒作用的同類藥物如水牛角片、黃芩等以起寒熱并用、正本清源之效[17，18]，以免藥毒妄生。同時也可配伍桂枝、干姜等溫熱之品，共奏溫陽通絡之功，促使陰陽自和、增其正氣，體現(xiàn)了中醫(yī)陰陽平衡的思想。

圖5 43味中藥的系統(tǒng)聚類熱圖Figure 5 Hierarchical clustering heat map of 43 traditional Chinese medicines

通過回顧附子在晚期肺癌、胃癌、腸癌等惡性腫瘤中的運用，發(fā)現(xiàn)其劑量、用藥時長相比較于其他內科疾病明顯增大，這應與晚期惡性腫瘤患者癌毒內壅、命門火衰、陰寒痼結的基本病機密切相關，故臨床提倡緊扣基本病機，有是證用是藥，以溫補治法為主，僅僅運用平補治法則有力不能逮之虞。筆者認為溫陽是中醫(yī)藥防治惡性腫瘤的根本治法[19，20]，在肺癌、結直腸癌、肝癌等晚期階段當明審病機、重用溫陽之品以扶助培元固本、扶正抑癌[21-23]；針對附子用量，從最初提出的15 g用量[24]逐漸增長至30 ～45 g，重者甚至用至60 g以發(fā)揮重劑起沉疴之效果[25，26]。本研究中附子均帖用量均大于15 g，其用量增大時亦通過增加當歸、炙甘草、熟地黃、白芍等用量而加以制衡，同時歸類了參附湯、四逆湯、真武湯、附子理中湯、茵陳術附湯等經(jīng)方，為附子在晚期惡性腫瘤中運用的臨床使用安全性提供了真實世界診療數(shù)據(jù)。

大劑量附子在晚期惡性腫瘤中的運用前景值得期待，但使用時當充分評估患者個體情況，臨床中從小劑量逐步增加是可行的方法，需經(jīng)過一定的臨床實踐后才能融會貫通，運用自如。希冀進一步開展前瞻性大樣本臨床研究，得出高級別的臨床證據(jù)，從而更好地指導大劑量附子在晚期惡性腫瘤中的臨床使用。