中藥聯合膀胱灌注預防非肌層浸潤性膀胱癌術后復發療效觀察

張亞強， 宋豎旗， 李克剛， 盧建新， 高筱松，劉兵， 龐然， 薄海， 尹學來， 劉冬

1.中國中醫科學院廣安門醫院，北京 100053；2.安岳縣人民醫院，四川 安岳 642350；3.南京市中醫院，南京 210001；4.北京中醫藥大學第三附屬醫院，北京 100029

膀胱癌是泌尿系統中最常見的惡性腫瘤[1]。近年來國內膀胱癌發病率和死亡率呈逐年上升趨勢，以每年4.6%的速度增長[2，3]，其中非肌層浸潤性 膀 胱 癌（non- muscle invasive bladder cancer，NMIBC）占總發病人數的75%～80%。目前，經尿道膀胱腫瘤電切術（TUR-BT）是治療NMIBC 金標準，手術操作技術成熟且創傷性小，但術后腫瘤容易復發。預防該病術后復發仍是目前泌尿外科臨床亟待解決的難題之一[4]。30余年來，中國中醫科學院廣安門醫院泌尿外科致力于中西醫結合治療膀胱癌的臨床研究，積累了許多中西醫結合治療 膀 胱 腫 瘤 有 效 案 例[5，6]。我 們 對2014 年10 月 至2016 年6 月于門診就診的66 例非肌層浸潤性膀胱癌患者進行了隨訪，并與卡介苗（bacille calmetteguerin，BCG）膀胱灌注免疫治療NMIBC 相關研究文獻數據相對照。現將觀察結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 診斷標準

非肌層浸潤性膀胱癌臨床診斷標準參照2014版《中國泌尿外科疾病診斷治療指南》[7]和《吳階平泌尿外科學》西醫診斷標準[8]。（1）癥狀：間歇性或持續的無痛全程肉眼血尿。（2）經腹部超聲發現膀胱內有突出的腫物或膀胱壁局限性腫塊。（3）盆腔CT：平掃膀胱壁增厚，膀胱壁上乳頭狀、菜花狀軟組織腫塊。增強早期（動脈期）腫塊明顯均勻或不均勻強化。（4）膀胱鏡檢查可見：膀胱內可見單發、多個乳頭狀腫物。（5）病理證實為膀胱癌，病理分期：Tis、Ta、T1；病理分級：G1、G2、G3。凡具備（3）、（4）、（5）項或兼（1）、（2）者，可診斷為淺表性膀胱癌。

1.2 納排及脫落標準

1.2.1 納入標準

2014 年10 月至2016 年6 月期間中國中醫科學院廣安門醫院泌尿外科門診就診的非肌層浸潤性膀胱癌術后患者，符合非肌層浸潤性膀胱癌西醫診斷標準。

1.2.2 排除標準

觀察期不足1年者；中藥干預總時間不足3月者。

1.2.3 脫落標準

至2016年6月患者術后未滿1年，截至末次隨訪未復發且大于3月失訪患者。

1.3 治療方法

1.3.1 膀胱灌注治療藥物

66 名患者中62 名患者進行常規膀胱灌注治療，所用藥物包括吡柔比星、表柔比星、吉西他濱、絲裂霉素、卡介苗、羥喜樹堿等，具體用藥情況見圖1。

圖1 術后膀胱灌注治療藥物Figure 1 Postoperative bladder infusion of drugs

1.3.2 中藥治療

對所有術后患者均采用扶正消癥湯為主方，該方由劉猷枋教授消癥方化裁而來，處方組成為：黃芪30 g，蛇莓15 g，當歸20 g，白術20 g，山慈菇10 g，熟地20 g，半枝蓮30 g，穿山甲9 g。臨證根據病人舌脈、證候及體質變化辨證加減，如氣虛者加黨參20 g，納少者加生山楂20 g，便溏者加山藥30 g。采用江陰天江藥業有限公司生產的中藥配方顆粒，按原劑量調配，每日1劑，分2次服用。

1.4 觀察信息

1.4.1 病歷信息

一般資料：接受觀察的66 例非肌層浸潤性膀胱癌患者，男性53例，女性13例。男性年齡33～87 歲，平均60.2 歲；女性年齡40～76 歲，平均58.7 歲。其 中PT1 27 例，PTa 39 例；G1 37 例，G2 20 例，G3 9 例。66 名患者中有復發病史的24例，其中16 例患者復發1 次，6 例患者復發2次，1例患者復發3次，1例患者復發次數達6次。根據2014 版《中國泌尿外科疾病診斷治療指南》中膀胱癌診斷治療指南所載分期標準和分級標準，將明確有皮下結締組織浸潤的歸為PT1；病理報告未明確提及浸潤的歸為PTa。低級別尿路上皮癌歸為G1；高級別的歸為G2；分化不良的尿路上皮癌歸為G3。

1.4.2 治療資料

中醫治療資料：初服中藥時間、中藥治療療程、接受中藥治療后復發病情資料。

1.4.3 觀察指標

患者復查膀胱鏡檢查、復發病理資料（具體分期、分級標準同1.4.1）。

1.5 觀察方法

患者每次門診就診，均記錄患者就診信息，填寫隨訪量表。如患者距上次復診時間4周，則在一周內通過電話隨訪患者，獲取患者病情信息。

1.6 統計學方法

采用SPSS 20.0 統計學軟件對試驗數據進行統計學處理。計數資料以例數和百分比表示。

2 結果

2.1 中藥對復發率的影響

5 例患者術后半年開始服藥（2 例為術后7 月，1例術后9月，2例術后11月）均未將其納入在1年復發率總患者中。故術后隨訪患者中，1年（含1年以內）觀察期的患者為61 例，期間復發人數為5人，1 年復發率為8.2%；1 年以上至2 年觀察期患者為37例，期間復發患者2例，復發率為5.4%。

2.2 中藥對膀胱癌病理進展的影響

在觀察期內隨訪的患者中，29 例患者持續中醫治療時間大于2 年，其中3 例患者分別于術后29.9 月、32.8 月、80.1 月復發，均行經尿道膀胱腫瘤電切術，病理依次為高級別尿路上皮癌（原為低級別尿路上皮癌）、乳頭狀尿路上皮癌高級別（原為膀胱尿路上皮異形增生）、非浸潤性尿路上皮癌高級別（原為移行細胞癌Ⅱ-Ⅲ級）。另外1 例之前病理為移行細胞癌Ⅱ-Ⅲ級，浸潤粘膜固有層，術后86.3 月后發現復發，術后病理發展為肌層浸潤，隨后行膀胱全切輸尿管皮膚造口術。

2.3 中藥對復發患者無病生存期的影響

中藥干預前復發1 次的16 例患者中，復發前無瘤生存時間最短為6.4月，最長為41.9月，平均復發時間為17.4 月。中藥治療后至隨訪時間，無瘤生存時間平均為37 月，其中最短14.3 月，最長71月。復發2次的6例患者，復發前無瘤生存時間最短6.1月，最長20.8月，平均為18.4月。中藥治療后至隨訪時間，無瘤生存平均時間44 月，最短13月，最長82月。

3 討論

消癥湯是劉猷枋教授治療膀胱癌的經驗方。劉猷枋教授是我國中西醫結合泌尿外科事業奠基人、全國第二批名老中醫學術經驗傳承工作指導老師、中國中醫科學院廣安門醫院泌尿外科創始人。多年來我科在臨床上以消癥湯方為主做了大量的病例觀察，發現消癥湯對膀胱癌各期均有較好的作用。近年來，隨著經尿道膀胱腫瘤切除術的開展及推廣，門診采用中藥治療的膀胱癌患者絕大部分均為術后患者，此類患者均表現為正虛邪戀[11]。故根據患者病癥，方藥略作調整，形成了針對術后患者的扶正消癥湯。扶正消癥湯由黃芪、蛇莓、當歸、白術、山慈菇、熟地、半枝蓮、穿山甲8味中藥組成。黃芪、白術、當歸、熟地為君，在本方中起扶正補虛、益氣養血的作用，針對膀胱癌患者臟腑虛損、氣血虧虛而設。山慈菇、蛇莓、半枝蓮化痰散結、祛邪消癥為臣，針對膀胱癌術后患者瘤毒殘留、痰血瘀結之癥瘕[12]。穿山甲為佐、使，具有引經、穿透消瘤的作用。諸藥合用，共同發揮扶正補虛、祛邪消癥的作用。

本研究觀察的66 例患者，從患者構成看，男女比為4.07，與既往文獻報導的膀胱癌發病率男性是女性的3.3 倍[1]相比，男性偏多趨勢相同。所有患者中，除1位患者因特殊原因不能配合灌注，2位患者因不能耐受膀胱灌注治療，1 位鱗狀細胞癌患者采取放療，其余62 名患者均按標準常規灌注治療。在隨訪的過程中，失訪率為僅6.8%，結果具有一定的代表性。

臨床常根據膀胱癌病理分級、分期和病灶數量、體積大小、復發病史分為低危、中危和高危，以評估患者預后。納入觀察的病例，所有復發患者均為中高危，占所有已知中高危患者（41例）的12.2%。文獻表明，中高危的NMIBC 患者手術有較高的復發率。如Cambier S 等[13]報道中高危NMIBC 患者術后行BCG 膀胱灌注1 年內復發率達25.9%；孫衛兵等對BCG膀胱灌注預防中、高危非肌層浸潤膀胱癌復發研究報道為1 年內復發率達8.5%[14]，而徐佩行等人報道[15]。高危NMIBC 患者BCG 膀胱灌注的1年內復發率達26.1%。以上數據均明顯高于本研究中醫藥干預后的1年內復發率達8.2%。本研究66 例患者中，有復發病史的患者有24 例。其中18 例患者服中藥后隨訪至今未復發，至目前無病生存時間大于復發前兩次手術間的時間間隔。而在另外4 名復發患者（2 年后復發）中，服藥后的復發與前次的手術時間均較前延長。因此，我們認為中藥可能有延長復發患者無瘤生存期的作用。在隨訪的患者中，所有患者服藥時間均超過1年，而有24例患者服藥時間超過2年，至目前為止均未復發，考慮中藥的長期服用可能讓患者獲益。

膀胱癌術后復發是目前臨床治療非肌層浸潤性膀胱癌亟需解決的難題。既往研究顯示，中醫藥有預防膀胱癌術后復發的作用[9]。中醫對膀胱癌的大多數相關研究基本停留在實驗室研究和理論經驗描述階段，關于病例系列的研究較少[10]。本研究來自于門診觀察數據，患者來自于不同地區，術者手術水平、腫瘤組織病理、灌注方式等均具有一定的差異。本研究采用觀察性研究方法對膀胱癌病例進行觀察分析，研究對象僅為我科門診中藥干預的非肌層浸潤性膀胱癌患者，觀察過程中未設置對照組，其證據可信度較低，僅初步揭示了納入觀察的患者在常規的西醫治療方案下聯合使用中藥治療后，預后可能得到明顯改善，反映了中藥有使NMIBC 患者獲益的趨勢。由于中醫注重個體化辨證治療，臨床研究尤具復雜性，未來亟需建立膀胱癌中醫療效評價體系[16]，以更為客觀地評價中醫藥防治膀胱癌的療效。