以皮膚骨瘤為首發癥狀的Albright遺傳性骨營養不良癥一例

寒宇陽 趙文英 李垣君 張杏蓮

1山西省兒童醫院皮膚科，太原030013；2山西省兒童醫院病理科，太原030013

患兒女，4月齡，因左腹部、大腿后側暗紅色斑塊2個月就診。患兒出生后2個月，父母發現其左腹部、大腿后側有暗紅色斑塊，未發現患兒有不適癥狀。患兒系足月順產，純母乳喂養，無宮內發育遲緩，無窒息史，無其他疾病史。父母均體健，母親身高149 cm，父親身高168 cm，均無類似疾病史，非近親結婚。家族中無類似疾病患者。

體檢：一般情況良好。身高60 cm（4月齡患兒參考值：61.0 ～65.4 cm），體重10 kg（4月齡患兒參考值：6.11 ～7.56 kg），出生時身高體重不詳。滿月臉，四肢短小，指趾短（圖1A）。肺部聽診有輕微喉喘鳴。甲狀腺未觸及腫大。心臟、腹部未發現明顯異常。無癲癇、肢體抽搐、意識喪失等神經系統異常。皮膚科檢查：左側腹部、大腿后側見4 cm × 3 cm、4 cm × 2 cm 大小不規則、邊界不清的暗紅色斑塊（圖1B），可觸及皮下顆粒狀小結節，骨樣硬度，無觸痛、紅腫，無白色物質排出。實驗室檢查：血鈣2.36 mmol/L、血磷2.36 mmol/L（參考值1.45 ～2.10 mmol/L，下同）；甲狀旁腺素24.11 pmol/L（1.6 ～6.9 pmol/L）、游離三碘甲狀腺原氨酸5.57 pmol/L（5.1 ～8.0 pmol/L）、游離甲狀腺素9.92 pmol/L（12.1 ～18.6 pmol/L）、促甲狀腺素19.195 mIU/L（0.64 ～6.27 mIU/L）、甲狀腺素77.2 nmol/L（77.8 ～170.0 nmol/L）、三碘甲狀腺原氨酸2.26 nmol/L（1.8 ～3.68 nmol/L）；促腎上腺皮質激素717 ng/L（0 ～46 ng/L），皮質醇274 mmol/L（138 ～690 mmol/L）；血尿糞常規、肝腎功能均無異常。腹部皮損組織病理：真皮、皮下組織可見藍染無結構鈣質沉積，周圍粉染骨樣基質內卵圓形胞質透亮的骨細胞，表皮未見明顯異常（圖2）。充分告知患兒家長并建議進行基因檢查，家長同意并簽署知情同意書。抽取患兒外周血送至太原金域臨床檢驗有限公司基因檢測，結果顯示，GNAS 基因第7 外顯子上568 ～571 位GACT堿基缺失（c.568_571delGACT）雜合突變（圖3）。

診斷：Albright遺傳性骨營養不良癥（Albright hereditary osteodystrothy，AHO）。

治療：家長拒絕治療，電話隨訪，至今無明顯變化。

討論AHO 的臨床特征包括皮膚和皮下組織異位骨化、滿月臉、肥胖、矮小、短指趾畸形（特別是第4和第5掌指骨畸形），伴內分泌系統紊亂包括假性甲狀旁腺功能減退（pseudohypoparathyroidism，PHP）［1?2］。AHO 患者甲狀旁腺素分泌正常但機體對甲狀旁腺素應答有缺陷時表現為PHP［3］，臨床常以反復發作的手足抽搐、感覺異常、癲癇樣發作等為首發癥狀，血清學檢查表現為低血鈣、高血磷及血甲狀旁腺素升高。有學者認為［4?5］，皮膚骨瘤是AHO的重要體征，即使患者的血清生化值正常也不能排除AHO 的可能性。AHO的病理組織學表現為真皮或皮下結締組織鈣化及新生骨形成且骨化不進行性發展，頭顱CT有時可見基底節及灰、白質交界區多發鈣化。本例患兒以皮膚骨瘤為首發癥狀，具備AHO 典型的臨床體征，病理檢查可見鈣質沉積及骨樣組織形成，實驗室檢查不僅有甲狀旁腺素升高，還有促腎上腺皮質激素和促甲狀腺激素升高，分子遺傳學檢查也支持AHO診斷，且本患兒隨訪至今并未出現進行性發展的癥狀，因此AHO診斷明確。患兒父母拒絕做腦部核磁檢查，故未能觀察患兒腦部是否有鈣化情況。

GNAS 基因主要產物是編碼調控腺苷酸環化酶活性的G 蛋白激活因子α 亞基（Gsα）［6］，其移碼突變可使其Gsα 活動度降低，導致蛋白功能喪失［7］，造成患者甲狀旁腺素及其他內分泌激素抵抗。AHO 的致病突變以GNAS 基因第7 外顯子上4 個堿基對的缺失常見，其他突變大多為個體特異性［8］。本例患兒基因檢測結果顯示，GNAS 基因第7 外顯子c.568_571delGACT雜合突變，屬于常見突變位點，與國外報道的突變位點一致［9］。GNAS 基因純合突變在人類中還未曾有過報告，可能因為純合突變為致死性［10］。GNAS基因具有基因組親源印跡特點［11?12］，突變基因來自母親可導致AHO［13］。本例患兒父親身高正常，母親身高低于正常成年女性，因此懷疑該患兒突變基因可能來源于其母親，但由于經濟原因，父母不同意進行相關實驗室檢查及基因檢測。

本病在臨床上需與進行性骨化性纖維發育不良、進行性骨發育異常、板樣皮膚骨瘤等疾病鑒別。進行性骨化性纖維發育不良結締組織的骨化為進行性且無內分泌異常，其皮膚和皮下組織受累常由深部病變擴大蔓延所致，異位骨化發生前有典型的炎癥反應，與ACVR1 基因突變有關。進行性骨發育異常的皮損常在生后不久出現，可快速進展，出現深部結締組織、肌肉的異位骨化，一般無發育或內分泌的異常。板樣皮膚骨瘤僅有局限性異位骨化，無其他異常。

關于AHO 的治療，如骨化已經形成，手術切除新生骨仍是目前主要的治療方法，若伴有內分泌異常則主要針對潛在的鈣磷代謝異常和激素抵抗治療。本例患兒監護人拒絕治療，目前電話隨訪中。

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