視神經(jīng)管減壓聯(lián)合自體干細(xì)胞動員治療視神經(jīng)損傷的療效觀察

魏振宇 李志營 王幫慶 胡 森 步亞鴿 閆兆月 周志龍 步星耀△

1)新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院，河南 新鄉(xiāng) 453000 2)鄭州市第七人民醫(yī)院，河南 鄭州 450000 3)河南省人民醫(yī)院/鄭州大學(xué)人民醫(yī)院/河南大學(xué)人民醫(yī)院，河南 鄭州 450003

外傷性視神經(jīng)損傷(traumatic optic nerve injury，TONI)多由交通事故導(dǎo)致的頭部外傷引起，為顱腦損傷的常見并發(fā)癥之一[1]。因外力作用常造成視神經(jīng)管發(fā)生骨折、變形，致使視神經(jīng)受到擠壓、挫傷、水腫，甚至斷裂(圖1)[2]。其發(fā)病機(jī)制主要包括兩個方面：一方面，外力通過骨骼變形及傳導(dǎo)作用于視神經(jīng)，使其受到牽拉及剪切[3]；另一方面，作用于面部骨骼的力量瞬間減速引起蝶骨彈性變形，這一改變直接把力量傳向視神經(jīng)管[4]。由于管內(nèi)段視神經(jīng)同骨膜緊密相連，所以可以直接損傷視神經(jīng)軸突或(和)影響視神經(jīng)的血液循環(huán)而造成視神經(jīng)挫傷性壞死[5]。顱腦損傷患者常伴明顯的視力損害，如視力下降、色覺障礙、相對性傳入性瞳孔阻滯(RAPD)和眼底改變等，如不采取及時有效的治療方法，將對視力產(chǎn)生嚴(yán)重影響，進(jìn)而大大降低患者生活質(zhì)量[6]。因此，視神經(jīng)管減壓術(shù)得到臨床認(rèn)可。但術(shù)后除激素、營養(yǎng)神經(jīng)、脫水及高壓氧等綜合治療外，如何更快使受損視神經(jīng)通過修復(fù)再生，恢復(fù)視神經(jīng)功能，成為臨床研究的一個難點和熱點[7]。本研究回顧性分析河南省人民醫(yī)院神經(jīng)外科2014—2018年收治的TONI患者，與傳統(tǒng)綜合治療相比，在視神經(jīng)減壓及綜合治療基礎(chǔ)上采用聯(lián)合自體骨髓干細(xì)胞(BMSCs)動員移植治療[8]的療效更佳。

1 資料和方法

1．1研究對象選取2014-01—2015-12河南省人民醫(yī)院治療的TONI患者29例為對照組，觀察組為2016-01—2018-12治療的TONI患者31例。所有患者為同一術(shù)者完成視神經(jīng)減壓術(shù)，且資料完整。所有方案實施前均已向河南省人民醫(yī)院倫理委員會提交倫理審查方案并獲得患者或家屬知情同意書簽名。排除顱腦損傷導(dǎo)致意識障礙者，眼部疾病所致視力障礙者。2組患者性別、年齡、受傷原因、受傷到手術(shù)時間等基礎(chǔ)資料比較無顯著差異(P>0.05)。見表1。

1．2臨床表現(xiàn)所有入選患者術(shù)前均意識清楚，無眼部本身疾病。2組中各有8例患者當(dāng)?shù)蒯t(yī)院出現(xiàn)嗜睡，在轉(zhuǎn)入省醫(yī)院后意識轉(zhuǎn)清，能配合指令活動，傷后患側(cè)視力均呈現(xiàn)進(jìn)行性下降(表2)。患眼均表現(xiàn)為Marcus-Gunn瞳孔，即直接對光反射消失，間接對光反射靈敏[9]。所有患者術(shù)前均行頭顱及視神經(jīng)管薄層掃描，明確顱內(nèi)及視神經(jīng)管骨折情況(圖2)。其中伴少量硬膜外血腫6例，蛛網(wǎng)膜下腔出血11例，額顳葉小片挫傷9例，2組CT檢查結(jié)果差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，且格拉斯哥昏迷量表(GCS)評分均為15分。

表1 2組患者臨床資料比較Table 1 Comparison of basic clinical data of two groups

圖1 如箭頭所示，術(shù)前患者外傷可見右額部縫合傷口，鞏膜充血及擴(kuò)大的瞳孔Figure 1 Preoperative image，as shown by the arrow，the patient's trauma can be seen on the right frontal suture wound，scleral congestion and dilated pupil

圖2 術(shù)前CT骨窗像，黑色箭頭可見視神經(jīng)管狹窄，白色箭頭可見右眼眶外側(cè)壁粉碎性骨折Figure 2 CT bone window image of the patient before operation.The black arrow shows the stenosis of the optic canal，and the white arrow shows the comminuted fracture of the lateral wall of the right orbit

1．3手術(shù)方法手術(shù)采用額顳瓣切口入路，蝶骨嵴磨平至額底平面，沿蝶骨嵴上緣至視神經(jīng)管上壁剝離眶頂部硬膜，暴露出視神經(jīng)管上壁[10]。如有碎骨片或血腫則予以清除(圖3)，除去視神經(jīng)管上壁及外側(cè)壁，開窗橫徑4～6 mm，縱行剪開背側(cè)視神經(jīng)鞘膜與前端的總腱環(huán)，使視神經(jīng)管充分減壓(圖4)。

1．4治療方案2組患者術(shù)后均給予脫水、大量激素沖擊、擴(kuò)血管及抗感染等治療，對照組給予鼠神經(jīng)生長因子(蘇肽生，舒泰神北京藥業(yè)有限公司)30 μL溶解于2 mL生理鹽水肌內(nèi)注射，1次/d，持續(xù)28 d[11]。觀察組在對照組治療基礎(chǔ)上采用聯(lián)合自體骨髓干細(xì)胞動員治療，即神經(jīng)管減壓術(shù)后1周后皮下注射重組人粒細(xì)胞集落刺激因子(recombinant human granulocyte-colony stimulatingfactory，rhG-CSF)(廈門特寶生物工程股份有限公司)或重組人巨噬細(xì)胞集落刺激因子(recombinant humangranulocyte macrophage-colony stimulating factory，rhGM-CSF)(遼寧衛(wèi)星生物制品研究所)5～10 μg/(kg·d)，3 d一次，2種交替[12]。出院后2組患者繼續(xù)行神經(jīng)生長因子治療3個月。

表2 2組患者臨床表現(xiàn)Table 2 Clinical manifestations of 2 groups

圖3 黑色箭頭為破碎的骨折片，黑色星狀圖標(biāo)為視神經(jīng)，白色箭頭為頸內(nèi)動脈，可見破碎的骨折片刺入視神經(jīng)Figure 3 The black arrow is a broken fracture，the black star icon is the optic nerve，and the white arrow is the internal carotid artery．It can be seen that the broken fracture penetrates the optic nerve

圖4 黑色箭頭所示為磨除視神經(jīng)管上壁，白色箭頭所示為縱行剪開背側(cè)視神經(jīng)鞘膜與前端的總腱環(huán)以及黑色星狀圖標(biāo)所示的視神經(jīng)，已達(dá)到充分減壓的目的Figure 4 The black arrow shows the abrasion of the upper wall of the optic canal．The white arrow shows the longitudinal cut of the dorsal optic nerve sheath and the anterior tendon ring and the optic nerve shown by the black star icon

1．5療效評價視力Ⅴ級：無光感；Ⅳ級：光感≤視力<0.02；Ⅲ級：0.022≤視力<0.05；Ⅱ級：0.055≤視力<0.1；Ⅰ級：0.11≤視力<0.3。若視力無改變則為無效；視力提高1個級別即為有效；視力提高2個級別為顯效；視力提高3個級別或以上為特效。有效率=(特效+顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié)果

隨訪6～12個月，2組均無明顯不良反應(yīng)。末次隨訪顯示，觀察組視力恢復(fù)有效率80.65%，明顯高于對照組的55.17%(Z=2.1054，P<0.05)。其中觀察組7例失明患者中4例患眼視力達(dá)0.07以上，2例達(dá)0.05，1例效果不明顯，可能原因為視神經(jīng)斷裂。而對照組6例失明患者中僅2例患眼視力達(dá)0.04，一例達(dá)0.02，1例存在光感，2例無改善。2組視力恢復(fù)對比見表3。

表3 2組末次隨訪視力恢復(fù)情況 [n(%)]Table 3 Vision recovery at the last follow-up oftwo groups [n(%)]

3 討論

創(chuàng)傷性視神經(jīng)損傷是顱腦創(chuàng)傷常見的并發(fā)癥，占顱腦創(chuàng)傷的0.5%～5%[13]，通常發(fā)生于車禍傷、重物打擊和高處墜落傷等，是繼發(fā)于顱腦創(chuàng)傷的視神經(jīng)急性損傷。當(dāng)額顳部受到較大的外力打擊后，沖擊力作用傳到眶上緣、眶頂、視神經(jīng)管，視神經(jīng)受到挫傷或牽拉，由于管內(nèi)段中視神經(jīng)被硬膜固定，其對外來壓力缺乏足夠緩沖空間，管內(nèi)段中視神經(jīng)極易受到嚴(yán)重的壓迫，甚至造成視神經(jīng)斷裂，即使沒有視神經(jīng)管骨折所致的壓迫損傷，其他形式的損傷以及沖擊也可能導(dǎo)致視神經(jīng)軸突直接或間接受損，也會造成視力部分喪失，甚至完全損失[14]。造成視神經(jīng)直接損傷一般是由于其附近的解剖學(xué)部位被損毀所致，如視神經(jīng)管內(nèi)的骨碎片切割傷[15]。視神經(jīng)的間接損傷往往由頭部鈍性創(chuàng)傷導(dǎo)致的沖擊傳導(dǎo)至視神經(jīng)管引起[16]。視神經(jīng)一旦損傷，其周圍的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞以及下游靶器官通常會出現(xiàn)一系列對損傷的中樞神經(jīng)修復(fù)與再生不利的電生理變化、形態(tài)學(xué)改變以及生物化學(xué)等方面的改變[17]。原因包括：(1)高度分化的視網(wǎng)膜節(jié)細(xì)胞自身在損傷后缺乏再生的能力[18]；(2)神經(jīng)生長因子生成不足，包括靶源性神經(jīng)生長因子的傳送因軸突的斷裂而中斷，受損的神經(jīng)細(xì)胞失去營養(yǎng)而漸漸壞死[19]；(3)損傷細(xì)胞的細(xì)胞外基質(zhì)不適宜，損傷后的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞分泌了神經(jīng)生長抑制因子，這些抑制因子可抑制神經(jīng)細(xì)胞的再生[20]；(4)視神經(jīng)損傷后星形膠質(zhì)細(xì)胞形成的瘢痕組織可阻礙神經(jīng)再生[21]，視神經(jīng)損傷后局部發(fā)生的炎癥、水腫及釋放的細(xì)胞因子可阻礙軸突的再生[22]。以上不利因素不同程度影響視神經(jīng)的再生，進(jìn)而影響患者的預(yù)后。

如果缺乏及時有效治療，視神經(jīng)將會萎縮、變性，導(dǎo)致視力下降，甚至永久性失明[23]。因此，視神經(jīng)管減壓得到臨床共識，通過減壓可清除碎骨片的直接壓迫，去除神經(jīng)鞘膜，營造寬松緩解，緩解視神經(jīng)水腫，改善局部血液循環(huán)，避免視神經(jīng)繼發(fā)損害[24]。根據(jù)術(shù)前影像學(xué)資料，不同術(shù)者依照各自經(jīng)驗可采用不同手術(shù)方式，如經(jīng)顱視神經(jīng)減壓術(shù)、經(jīng)蝶竇視神經(jīng)減壓術(shù)、篩竇視神經(jīng)減壓術(shù)、經(jīng)鼻內(nèi)鏡下視神經(jīng)減壓術(shù)等完成視神經(jīng)管減壓[25]。

在解除視神經(jīng)受壓因素后，如何進(jìn)行神經(jīng)修復(fù)成為臨床研究熱門課題。鼠神經(jīng)生長因子作為腦保護(hù)劑，是神經(jīng)系統(tǒng)中最重要的神經(jīng)營養(yǎng)因子[26]。可能作用機(jī)制如下：(1)鼠神經(jīng)生長因子能夠拮抗興奮性氨基酸毒性，減少神經(jīng)元凋亡，保護(hù)受損神經(jīng)元存活；(2)改善血供促進(jìn)受損部位血管形成；(3)增進(jìn)神經(jīng)遞質(zhì)的活性及合成代謝，促進(jìn)神經(jīng)髓鞘生成等[27]，故鼠神經(jīng)生長因子一直作為臨床神經(jīng)修復(fù)常規(guī)用藥。近年來干細(xì)胞移植對中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的作用在不同疾病模型的研究中得到證實[28]，而自體骨髓干細(xì)胞(BMSCs)以其多項分化潛能，極強(qiáng)的自我更新能力，且具有無創(chuàng)、不存在組織配型及免疫排斥問題等優(yōu)點，得到神經(jīng)學(xué)科研究者的青睞[29]。本研究通過皮下注射重組人粒細(xì)胞集落刺激因子或重組人巨噬細(xì)胞集落刺激因子作為激活因子，動員骨髓中的干細(xì)胞到達(dá)外周血液，然后通過血液循環(huán)流入受損組織，在適合內(nèi)環(huán)境的作用下能夠分泌多種參與修復(fù)損傷和功能重建的神經(jīng)營養(yǎng)因子，促進(jìn)受體自身的神經(jīng)干細(xì)胞分化為神經(jīng)細(xì)胞，完成BMSCs動員[30]。研究還發(fā)現(xiàn)鼠神經(jīng)生長因子不僅能夠促進(jìn)損傷中樞神經(jīng)細(xì)胞的再生和修復(fù)，而且還可以營造利于BMSCs動員移植后存活、生長、分化和成熟的內(nèi)環(huán)境，有助于BMSCs移植后神經(jīng)元的存活和再生以及軸突再生，形成功能性連接從而促進(jìn)神經(jīng)功能的修復(fù)，協(xié)同提高BMSCs動員治療視神經(jīng)損傷的臨床療效。

外傷性視神經(jīng)損傷病理機(jī)制復(fù)雜，單純依靠視神經(jīng)管減壓術(shù)改善視力下降治療作用有限[31-32]，而mNGF聯(lián)合自體BMSCs動員可達(dá)到協(xié)同治療、修復(fù)視神經(jīng)損傷作用。本研究觀察組患者視力改善程度均明顯優(yōu)于對照組(P<0.05)，且觀察組7例失明患者中4例患眼視力達(dá)0.07以上，進(jìn)一步說明NGF聯(lián)合自體骨髓干細(xì)胞動員移植對TONI具有很好的修復(fù)作用，具有廣闊的臨床應(yīng)用前景，值得進(jìn)一步研究。