炎癥脂肪細胞因子水平與非ST段抬高型急性冠狀動脈綜合征的關聯性

司月喬，丁振江，王文豐，單偉超，史菲，劉佟，孫王樂賢

非ST段抬高型急性冠脈綜合征（NSTE-ACS）包括不穩定型心絞痛和急性非ST段抬高型心肌梗死，其發病率和病死率仍逐年上升，已成為全球嚴重的疾病負擔之一［1］。美國每年約有100萬患者診斷為急性冠脈綜合征（ACS），其中約3/4為NSTE-ACS［2］。NSTE-ACS發病基礎為冠狀動脈粥樣硬化斑塊破裂和血栓形成，血管次全閉塞，導致心肌缺血損傷［3］。炎癥因子以及炎癥反應的失衡在冠狀動脈粥樣硬化發生和發展中發揮重要作用［4］。研究報道促炎因子五聚素3（pentraxin 3，PTX-3）［5］、纖溶酶原激活物抑制劑 1（plasminogen activator inhibitor-1，PAI-1）［6］、半乳糖凝集素3（galectin-3，GAL-3）［7］均參與動脈粥樣硬化過程，可能是冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（CAD）發病的危險因素；而脂聯素（adiponectin，ADP）［8］、神經生長因子1（netrin-1，NTN1）［9］、白細胞介素（IL）-37［10］在CAD發展過程中抑制炎癥反應并發揮心臟保護作用。本研究旨在探討上述血清炎癥脂肪細胞因子水平與NSTE-ACS及其嚴重程度的相關性。

1 對象與方法

1.1研究對象 連續入選2016年1月—2017年5月承德醫學院附屬醫院收治的急性非ST段抬高型心肌梗死和不穩定型心絞痛的住院患者137例，作為NSTE-ACS組；納入同期住院疑似冠心病接受冠狀動脈造影術（coronary angiography，CAG），但CAG顯示冠狀動脈無明顯狹窄的非冠心病（noncoronary artery disease，Non-CAD）患者79例作為Non-CAD組。納入標準：（1）年齡≥18歲。（2）符合CAD診斷標準。CAG提示左主干、左前降支、左回旋支、右冠狀動脈或其主要分支，任一或多支管腔狹窄≥50%。（3）急性非ST段抬高型心肌梗死［11］。（4）不穩定型心絞痛［11］。排除標準：（1）繼發心絞痛或心肌梗死。（2）嚴重感染性疾病。（3）惡性腫瘤。（4）結締組織病。（5）合并其他嚴重心臟疾病，如主動脈夾層、縮窄性心包炎、肥厚型心肌病等。

1.2方法

1.2.1臨床數據收集 收集所有納入對象的性別、年齡、身高、體質量等人口統計學特征，高血壓病、血脂異常、2型糖尿病、缺血性腦卒中、吸煙等經典危險因素，以及體格檢查、實驗室檢查和輔助檢查資料。

1.2.2NSTE-ACS嚴重程度評估 采用冠狀動脈粥樣硬化評分系統（coronary atherosclerosis index，CAI）和冠狀動脈病變評分（Gensini評分）評估急性NSTE-ACS的病情嚴重程度。CAI評分標準［12］：0分，管腔無明顯狹窄；1分，管腔狹窄＜25%；2分，25%～49%；3分，50%～74%計；4分，75%～100%，然后所有得分求和。Gensini評分標準［13］：1分，管腔狹窄≤25%；2分，26%～50%；4分，51%～75%；8分，76%～90%；16分，91%～99%；32分，100%。該分數再乘以不同冠脈支的加權系數，其中左主干冠狀動脈為5，前降支近端、中段，遠端分別為2.5、1.5和1，第一對角支為1，第二對角支為0.5，回旋支近段、中段、遠段分別為2.5、1、1，其余右冠脈、鈍緣支、左室后降支、左室后側支均為1。以各血管管腔狹窄得分與相應加權系數乘積之和計算總分。

1.2.3血清炎癥脂肪細胞因子水平檢測 患者入院后采集空腹外周靜脈血10 mL，室溫放置2 h后行3 500 r/min離心15 min，將上清液分裝，于-80℃保存。采用酶聯免疫吸附測定（ELISA）法檢測血清PTX-3、PAI-1、GAL-3、NTN1、IL-37及ADP水平，試劑盒購自武漢云克隆生物科技有限公司，操作嚴格按照試劑盒說明書進行。

1.3統計學方法 采用SPSS 19.0軟件進行統計學分析。采用Shapiro-Wilk方法檢驗定量資料是否符合正態分布，所有定量資料符合偏態分布，用中位數和四分位數［M（P25，P75）］表示，2組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗，多組間比較用Kruskal-WallisH檢驗，組間多重比較用All pairwise法，非參檢驗組間多重比較時校正檢驗水準α=0.008 3。計數資料以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。采用受試者工作特征（ROC）曲線確定各炎癥脂肪細胞因子的最佳診斷界值。相關分析采用Spearman秩相關分析。采用多重線性回歸分析CAI評分的影響因素。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組患者的基線特征比較 NSTE-ACS組年齡、肥胖（體質量指數≥28 kg/m2）、胸痛、有吸煙史、既往心肌梗死（MI）史、血脂異常、高血壓、2型糖尿病比例均高于Non-CAD組（均P＜0.05）。NSTE-ACS組室壁運動減弱和側支循環形成比例，脈壓、CAI評分和Gensini評分均高于Non-CAD組（均P＜0.05）。NSTE-ACS組血清促炎因子PTX-3、PAI-1、GAL-3高于Non-CAD組，而抗炎因子NTN1、IL-37、ADP水平明顯低于Non-CAD組（均P＜0.01）。見表1。

2.2 炎癥脂肪細胞因子預測NSTE-ACS的診斷效能 促炎因子PTX-3、PAI-1、GAL-3預測NSTEACS的曲線下面積（AUC）分別為 0.913、0.701、0.837，最佳診斷界值分別為2.95 μg/L、724.5 ng/L、2.66 μg/L；抗炎因子NTN1、IL-37、ADP預測NSTEACS的AUC分別為0.776、0.905、0.857，最佳診斷界值分別為 58.6 ng/L、103 ng/L、9.1 μg/L，見圖 1、2，表2。

Fig.1 The ROC curves of pro-inflammatory factors PTX-3,PAI-1 and GAL-3 to predict NSTE-ACS圖1 促炎因子PTX-3、PAI-1、GAL-3預測NSTE-ACS的ROC曲線

Fig.2 The ROC curves of anti-inflammatory factors NTN1,IL-37 and ADP to predict NSTE-ACS圖2 抗炎因子NTN1、IL-37、ADP預測NSTE-ACS的ROC曲線

Tab.2 The diagnostic values of inflammatory factors in predicting NSTE-ACS表2 炎癥因子預測NSTE-ACS的診斷價值

2.3 炎癥脂肪細胞因子與CAI評分的關系 相關分析顯示，血清促炎因子PTX-3、PAI-1、GAL-3與CAI評分呈獨立正相關（rs分別為 0.594、0.452、0.682，均P＜0.01），抗炎因子NTN1、IL-37、ADP與CAI評分呈獨立負相關（rs分別為-0.312、-0.650、-0.582，均P＜0.01）。多重線性回歸模型結果顯示，PTX-3、PAI-1、GAL-3、NTN1、IL-37、ADP均可影響CAI評分，見表3。

Tab.3 Multiple linear regression model of CAI score and inflammatory factors表3 CAI評分與炎癥因子的多重線性回歸模型

2.4 不同支數冠脈病變組的炎癥脂肪細胞因子水平比較 有冠脈病變組除PAI-1外，血清促炎因子PTX-3、GAL-3水平高于無冠脈病變患者（P＜0.01），而抗炎因子NTN1、IL-37、ADP水平均低于無冠脈病變患者（P＜0.01），見表4。

Tab.4 Comparison of serum levels of inflammatory factors between different vessel lesion groups表4 不同支數血管病變組的血清炎癥因子水平比較

3 討論

炎癥反應是冠狀動脈粥樣硬化形成和發展的主要原因，是NSTE-ACS的重要發病機制［14-15］。血清中促炎和抗炎細胞因子參與NSTE-ACS的多個病理生理過程［16］。促炎因子可通過增加氧自由基、促進單核細胞遷移［17］、誘導巨噬細胞表達促炎介質［18］、誘導心肌纖維化和不良心室重構［19］等機制加重NSTE-ACS。而抗炎因子可通過抑制炎癥細胞表達炎癥因子［20］、抑制免疫和炎癥反應［21］、增強胰島素敏感性［22］等機制保護心肌免受損傷。GAL-3可誘導單核細胞遷移、心臟成纖維細胞增殖和Ⅰ型膠原在心肌中沉積，促進血管炎癥、心臟纖維化和不良重塑［18］。PAI-1是內源性纖維蛋白溶解的主要調節因子，主要通過損傷血管內皮發揮作用，在急性心肌梗死發生后的前24 h內升高，與高危風險有一定的相關性［6，23］。PTX-3是和C反應蛋白（CRP）同源的多功能蛋白，參與免疫應答、炎癥反應，促進心肌重構［24］。ADP具有增加胰島素敏感性、抑制巨噬細胞分化、抗細胞凋亡、抗氧化和抑制血管舒張等作用［22，25］，可減輕炎癥反應、保護心臟免受多種介質引起的損傷［22，8］。IL-37 主要通過抑制促炎細胞因子的產生，抑制適應性免疫反應和炎癥反應，減緩冠狀動脈粥樣硬化的發展［10，26］。NTN1可抑制單核細胞和巨噬細胞的遷移［27］、消除心室重構和壓力超負荷時心臟功能的損傷。既往研究支持本研究中促炎因子PTX-3、PAI-1、GAL-3與NSTE-ACS嚴重程度正相關，抗炎因子NTN1、IL-37、ADP與NSTE-ACS嚴重程度負相關的結論。

本研究通過對兩類炎癥因子的ROC曲線分析發現，PTX-3、PAI-1、GAL-3、NTN1、IL-37、ADP 的AUC分別均在0.7以上，診斷價值較高，提示炎癥因子PTX-3、PAI-1、GAL-3、NTN1、IL-37、ADP可作為輔助NSTE-ACS臨床診斷與病情評估的生物標志物。

綜上，血清中炎癥脂肪細胞因子水平對于NSTE-ACS有提示診斷的價值；促炎因子PTX-3、PAI-1、GAL-3與NSTE-ACS的嚴重程度呈正相關，而抗炎因子NTN1、IL-37、ADP與NSTE-ACS的嚴重程度呈負相關。上述兩類炎癥脂肪細胞因子可作為輔助NSTE-ACS臨床診斷與病情評估的生物標志物。