解開焦慮和心理健康問題的鑰匙

壓力和焦慮或許不僅取決于腦內(nèi)的神經(jīng)元，細胞內(nèi)的線粒體也舉足輕重

研究表明，產(chǎn)能細胞器線粒體或在焦慮和抑郁的產(chǎn)生機制中至關(guān)重要。

卡門·桑迪（Carmen Sandi）回憶起她最初受到的質(zhì)疑。作為瑞士洛桑聯(lián)邦理工學院的行為神經(jīng)科學家，她有一種預感：在關(guān)鍵神經(jīng)元環(huán)路的內(nèi)部，一種超越腦細胞和突觸連接的結(jié)構(gòu)能夠解釋焦慮行為。她始于2013年的實驗表明，與焦慮行為有關(guān)的神經(jīng)元會發(fā)生一種現(xiàn)象：細胞的線粒體——被比作細胞發(fā)電站的細胞器——功能異常，它們產(chǎn)生的能量水平低得令人驚訝。

這一結(jié)果提示線粒體可能與生物面對壓力時的一些癥狀有關(guān)。但這與學界持有的大腦以“突觸為中心”的看法背道而馳。同事們難以相信桑迪在焦慮個體（至少是大鼠）上的結(jié)論——關(guān)鍵神經(jīng)元內(nèi)的線粒體有重要作用。

“每次我展示實驗數(shù)據(jù)，他們都會說，‘這很有趣，但你弄錯了’。”桑迪回憶道。

但在過去十幾年中，還是不斷有科學家加入她的研究，也有很多人開始思考線粒體可能不僅僅是生理健康的基礎(chǔ)，也對心理健康至關(guān)重要。科學家開始關(guān)注線粒體是否會影響我們面對壓力以及焦慮和抑郁等狀態(tài)時的反應(yīng)。

現(xiàn)如今許多證據(jù)還處在初級階段，但已經(jīng)指出了一個潛在的關(guān)聯(lián)性。線粒體在應(yīng)對壓力時有重要作用，它不僅僅作為中介參與其中，也會在過程中受損。一些研究者認為壓力反應(yīng)甚至可以看作是一種全身線粒體的協(xié)同行為，與神經(jīng)學過程相交互。

“我認為線粒體的作用被低估了，”紐約哥倫比亞大學歐文醫(yī)療中心的馬丁·皮卡德（Martin Picard）說，他的實驗室在該領(lǐng)域處于研究前沿，“它們是細胞中主要的執(zhí)行細胞器。”如今科學家在探索這一細胞器的重要作用，以及在未來可能用于治療的方法。

線粒體與心理健康

卡門·桑迪，瑞士洛桑聯(lián)邦理工學院的行為神經(jīng)科學家，她認為細胞產(chǎn)生能量的不足能夠解釋人類缺乏動機和有焦慮傾向的內(nèi)心體驗

線粒體是復雜（真核）細胞中的微小結(jié)構(gòu)，能夠產(chǎn)生大多數(shù)代謝過程中的化學燃料——三磷酸腺苷，即ATP。加拿大維多利亞大學負責研究的副校長麗薩·卡林丘克（Lisa Kalynchuk）說：“ATP就是能量，讓生物的活細胞能夠完成它們的功能。”這一細胞器是遠古時代的入侵者，共生細菌的殘留物，它們大約在20億年前將自己整合入宿主細胞并專注于產(chǎn)能。線粒體仍然保留了一小部分自身的DNA——大約37個基因——比任何活細菌的遺傳物質(zhì)都要少。

線粒體可以改變形狀和大小，其中一些形成連接以分享信息

線粒體和疾病間的關(guān)系于1975年被首次闡明，耶魯大學的道格拉斯·華萊士（Douglas Wallace）和同事們描述了線粒體DNA與一種遺傳病的關(guān)聯(lián)。20世紀90年代，研究者發(fā)現(xiàn)線粒體DNA變異會產(chǎn)生各種影響。每5 000人就會有1人患某種線粒體遺傳病，可能會導致包括糖尿病、視力和聽力障礙、學習困難以及其他一些問題。近十年來，科學家才開始認真探索線粒體對心理健康的影響，尤其是壓力、焦慮和抑郁問題。

桑迪的工作源于對線粒體可能會改變特定大腦通路運作的預判。人腦會消耗約20%攝入的氧氣，盡管腦在質(zhì)量上只占了2%的體重。桑迪猜想，關(guān)鍵神經(jīng)環(huán)路中細胞產(chǎn)能不足可以解釋焦慮癥患者總體動機和自尊的不足。

桑迪通過將大鼠置于競爭環(huán)境中來模擬社會階層，她發(fā)現(xiàn)焦慮情緒更少的動物會取得更具統(tǒng)治力的地位。進一步研究顯示，這些動物的伏隔核——腦中對動機行為和努力行為至關(guān)重要的區(qū)域——線粒體功能更好。

許多實驗室的其他研究揭示了壓力和線粒體間更深遠的關(guān)系。2018年皮卡德和于今年早些時候去世的壓力研究先驅(qū)布魯斯·麥克尤恩（Bruce McEwen）共同發(fā)表了一篇薈萃分析，涉及23個有關(guān)線粒體和焦慮的研究，其中19個展示了“心理壓力對線粒體顯著的負面作用”，另外4篇提到了線粒體應(yīng)對壓力時大小或功能會發(fā)生改變。

柏林自然博物館的安可·霍夫曼（Anke Hoffmann）和慕尼黑馬克斯·普朗克精神病學研究所的迪特馬·斯賓格勒（Dietmar Spengler）在2018年的一篇綜述中總結(jié)了一些研究證據(jù)，有關(guān)線粒體能夠調(diào)控腦面對早期生活壓力時在結(jié)構(gòu)和功能上的反應(yīng)，線粒體作為“一種編碼過程中的亞細胞結(jié)構(gòu)”而發(fā)揮作用。線粒體功能和心理健康間聯(lián)系的實驗證據(jù)仍然是假設(shè)性的，且具有一定的局限性，但足以說服科學家開展進一步的研究。

馬丁·皮卡德，哥倫比亞大學歐文醫(yī)療中心的研究者，他的實驗室研究心理生物學現(xiàn)象中線粒體所起到的作用

線粒體間的交互對話

線粒體在壓力下會發(fā)生怎樣的變化依舊是個未解之謎。皮卡德的猜測是一切開端于壓力反應(yīng)被觸發(fā)后，腎上腺細胞開始產(chǎn)生皮質(zhì)醇。在這類細胞中，線粒體能夠合成激素（在另一個細胞器內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的幫助下），將膽固醇轉(zhuǎn)化為皮質(zhì)醇。皮質(zhì)醇接著隨血液遍布全身。特異的受體將皮質(zhì)醇運輸進細胞核，并最終激活大約1 000個基因以啟動“戰(zhàn)斗或逃跑”反應(yīng)。但這些受體也會運載一些皮質(zhì)醇進入細胞內(nèi)的線粒體，并于線粒體DNA交互，使線粒體產(chǎn)能效率增高。

實際上可以說，腎上腺細胞內(nèi)的線粒體產(chǎn)生壓力激素，并進入全身的其他線粒體，帶來整體性的壓力反應(yīng)。皮卡德評價道：“它產(chǎn)生了一種不同器官內(nèi)線粒體間美麗的對話，而這還未被充分研究討論。”

當線粒體對這些信號產(chǎn)生反應(yīng)并做出調(diào)整時，它們改變會改變自身的形狀，從豆狀逐漸拉長成為面條樣結(jié)構(gòu)，如此分裂開來或是與其他的線粒體融合在一起。而干擾這一融合或分裂的過程會造成細胞損傷甚至死亡。皮卡德將這種干擾行為比作一種社交隔離——當線粒體無法相互交流時，它們的功能會下降。

研究壓力如何影響腦細胞中的線粒體會犧牲一些動物——很多實驗自然無法在人類身上進行。不過少數(shù)涉及人類的研究仍然暗示了一種關(guān)聯(lián)性。

2019年發(fā)表于《心理神經(jīng)內(nèi)分泌學》（Psychoneuroendocrinology）雜志上的研究，主要作者皮卡德實驗室的博士后卡洛琳·特朗福（Caroline Trumpff）、合作者匹茲堡大學的安娜·馬斯蘭（Anna Marsland）和布雷特·考夫曼（Brett Kaufman）在小樣本的健康中年人中發(fā)現(xiàn)，急性心理壓力和線粒體DNA短片段在細胞外的快速增多有一定關(guān)聯(lián)性。通常情況下，這些線粒體DNA短片段會在與受傷或疾病相關(guān)的損傷性事件中釋放出來。而這一效應(yīng)在男性中更為顯著。

這一壓力相關(guān)的線粒體損傷的發(fā)生機制仍在研究中。桑迪介紹說，可能的解釋是線粒體面對壓力時的過分活躍會產(chǎn)生更多的活性氧分子，而這類物質(zhì)對細胞有一定毒性。

科學家認同ATP參與了這一過程。皮卡德說：“機體對外界保持敏感，并啟動內(nèi)源性反應(yīng)的能力，全都是能量驅(qū)動的。”研究表明遭受過度壓力的動物會出現(xiàn)ATP產(chǎn)量被抑制的現(xiàn)象，這會對許多生理過程產(chǎn)生影響，尤其是細胞分裂過程。海馬體與此的關(guān)聯(lián)性很大，這一結(jié)構(gòu)對記憶編碼、學習、情感以及壓力產(chǎn)生至關(guān)重要，也是腦中少數(shù)即使是成年哺乳動物，也有證據(jù)表明有新神經(jīng)元不斷產(chǎn)生的區(qū)域。

盡管線粒體在機體內(nèi)廣泛存在，不同組織甚至同一個細胞中線粒體結(jié)構(gòu)和功能的差異性，讓線粒體受到的損傷在特定的腦環(huán)路中會產(chǎn)生不同的表現(xiàn)，德國海因里希·海涅大學的卡門·梅納霍（Carmen Menacho）和亞力山卓·普利吉歐涅（Alessandro Prigione）在6月發(fā)表于《國際生物化學和細胞生物學期刊》（International Journal of Biochemistry and Cell Biology）的一篇綜述中討論了這一問題。研究者發(fā)現(xiàn)線粒體通常會錨定于神經(jīng)元中的特定部位，如靠近突觸的位置，這顯然有利于其功能。線粒體功能的實現(xiàn)可能也與腦中非神經(jīng)元的膠質(zhì)細胞有關(guān)，譬如通過髓鞘包繞神經(jīng)元的少突膠質(zhì)細胞和支持營養(yǎng)神經(jīng)元的星形膠質(zhì)細胞。神經(jīng)元有時會將受損的線粒體運輸給星形膠質(zhì)細胞，而星形膠質(zhì)細胞則會用健康的線粒體與之進行交換，如此減少細胞受到的損傷。如果壓力干擾了譬如伏隔核這些腦區(qū)內(nèi)的任何上述過程，那么就可能會對焦慮癥產(chǎn)生影響。

探尋干預措施

卡林丘克提到，精神病學如今需要新的藥物，那么以線粒體為目標的干預手段或能幫助受到壓力、抑郁和焦慮困擾的人們。卡林丘克的實驗室正研究一種細胞外大分子蛋白Reelin的抗抑郁潛能，Reelin能夠為細胞遷移提供支架，并促進細胞間交流。壓力會降低實驗動物體內(nèi)Reelin的水平，而這一現(xiàn)象似乎是因為線粒體的反應(yīng)。2020年1月發(fā)表的早期結(jié)果顯示，Reelin在雄性大鼠中有可觀的作用，而實驗小組希望進一步探索其在雌性大鼠中的作用。

桑迪的實驗室在2017年的研究證明抗焦慮藥物地西泮能夠提高大鼠線粒體的功能。她和同事們在2019年1月發(fā)現(xiàn)一種促線粒體補劑（乙酰左旋肉堿）能夠保護與人類抑郁行為相似的易感性小鼠。她如今正與制藥公司合作進行臨床前研究，探索能夠促進線粒體輸出的療法，并收集與線粒體功能有關(guān)的代謝信息。

而皮卡德則對開發(fā)針對線粒體的藥物持懷疑態(tài)度。他認為，基于線粒體功能的行為干預，譬如運動可能是有效的，運動或許是“你能為線粒體做的最好的事情”。

壓力是相當復雜的一種現(xiàn)象，無法通過單因素或簡單的一條通路去解釋。杜克大學分子生理學研究所的馬修·赫斯契（Matthew Hirschey）認為皮質(zhì)醇是線粒體和壓力間關(guān)系的主要驅(qū)動力，但也強調(diào)事實并非這般簡單。“很顯然，線粒體對神經(jīng)功能的正常運作很重要——神經(jīng)元是一種相當活躍的細胞，需要大量的能量來產(chǎn)生動作電位，因此線粒體至關(guān)重要，”赫斯契在一封郵件中寫道，“但外界的壓力源是否以及如何影響神經(jīng)元內(nèi)的線粒體功能仍是一個未知數(shù)。”

對他而言，線粒體更像是有關(guān)焦慮和壓力生理學巨大拼圖中的一個碎片。但這一碎片正不斷吸引著研究者們，在這條道路上不斷開拓新的天地。

資料來源 quantamagazine.org