非小細(xì)胞肺癌EGFR通路靶向藥物的研究進(jìn)展

【摘 ?要】?非小細(xì)胞肺癌的發(fā)生發(fā)展中，表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）是其中一條關(guān)鍵信號(hào)通路。靶向EGFR突變陽(yáng)性的酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors，TKI）已顯示出良好的治療效果。

【關(guān)鍵詞】非小細(xì)胞肺癌;表皮生長(zhǎng)因子受體;酪氨酸激酶抑制劑

【中圖分類(lèi)號(hào)】R734.2??????【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A??????【文章編號(hào)】1672-3783（2020）06-0276-01

1 EGFR通路的靶向藥物

1.1 第一代EGFR-TKIs

厄洛替尼和吉非替尼是可逆競(jìng)爭(zhēng)性TKI。早期對(duì)腫瘤樣本進(jìn)行的分子研究最終證明，對(duì)厄洛替尼和吉非替尼有無(wú)應(yīng)答的關(guān)鍵在于有無(wú)EGFR突變，攜帶突變型EGFR的NSCLC患者會(huì)產(chǎn)生應(yīng)答。由于在有效率和無(wú)進(jìn)展生存率（PFS）方面比標(biāo)準(zhǔn)鉑類(lèi)化療有更好的活性，厄洛替尼和吉非替尼被批準(zhǔn)為突變型EGFR晚期NSCLC患者的一線(xiàn)療法，成為第一代EGFR-TKI。而在最近的研究中表明，埃克替尼可能是更行之有效的EGFR-TKI。Meta分析指出，埃克替尼與厄洛替尼和吉非替尼相比，具有更低的成本、更少的毒性和同等的療效[1]。因此，埃克替尼可能是治療晚期非小細(xì)胞肺癌更好的選擇。

1.2 第二代EGFR-TKIs

第二代EGFR-TKI的代表阿法替尼，是一種強(qiáng)而有選擇性的、不可逆轉(zhuǎn)的抑制劑。與可逆競(jìng)爭(zhēng)TKI相比，阿法替尼通過(guò)共價(jià)結(jié)合抑制激酶活性時(shí)間更長(zhǎng)[2]。將阿法替尼與吉非替尼作為一線(xiàn)治療方案進(jìn)行比較時(shí)，阿法替尼明顯改善了PFS。尤其是EGFR第19位外顯子缺失時(shí)，阿法替尼是更好的一線(xiàn)藥物選擇項(xiàng)，因?yàn)樗梢悦黠@提高患者生存率[3]。阿法替尼最常見(jiàn)的與治療有關(guān)的副作用有腹瀉、皮疹/痤瘡和口腔炎，而傳統(tǒng)化療的副作用有惡心、疲勞和食欲下降。相比之下阿法替尼能更好地控制咳嗽、呼吸困難和疼痛。雖然腹瀉和皮疹等不良事件有時(shí)會(huì)嚴(yán)重到患者終止阿法替尼治療，但根據(jù)病人的耐受性和副作用的經(jīng)驗(yàn)可以逐步調(diào)整阿法替尼的劑量。Archer 1050報(bào)告中顯示，EGFR/HER2共價(jià)抑制劑達(dá)克替尼對(duì) EGFR突變患者的治療效果優(yōu)于吉非替尼，因此也被列為第二代EGFR-TKI[4]。

1.3第三代EGFR-TKIs

第三代EGFR-TKIs靶向EGFR激活和T790M抗性突變，對(duì)野生型 EGFR具有非常低的抑制作用。針對(duì)T790M突變的治療藥物有奧希替尼，納扎替尼和PF-06747775，但多數(shù)仍處于臨床研究階段。其中，奧希替尼對(duì)原發(fā)性和獲得性T790M突變患者都有療效，已被批準(zhǔn)用于T790M陽(yáng)性且對(duì)EGFR-TKIs有獲得性耐藥的NSCLC患者。在表達(dá)EGFR T790M突變的細(xì)胞中，納扎替尼的治療窗口明顯大于厄洛替尼和阿法替尼，在臨床試驗(yàn)中，納扎替尼也顯示出了良好的安全性和有效性，可為EGFR T790M陽(yáng)性患者提供有效、安全的EGFR-TKIs。PF-06747775作為一種高親和力的不可逆抑制劑，對(duì)攜帶T790M突變的非小細(xì)胞肺癌具有較強(qiáng)的抗腫瘤作用，目前正在I期臨床試驗(yàn)中進(jìn)行評(píng)估。

1.4 第四代EGFR-TKI

EAI045是一種變構(gòu)抑制劑，可以高選擇性抑制L858R/T790M突變。EAI045聯(lián)合西妥昔單抗能顯著抑制L858R/T790M突變型肺癌小鼠模型的腫瘤生長(zhǎng)，但因安全性問(wèn)題未進(jìn)入臨床試驗(yàn)，研究人員在EAI045基礎(chǔ)上研發(fā)了JBJ-04-125-02，對(duì)EGFRL858/T790M/C797S突變有抑制活性，而且毒性比EAI045小的多。JBJ-04-125-02聯(lián)合奧希替尼方案有更強(qiáng)抗腫瘤活性，而且比聯(lián)合西妥昔單抗方案的副作用更少，目前已經(jīng)進(jìn)入I期臨床實(shí)驗(yàn)。

2 展望

隨著EGFR靶向治療藥物的更新?lián)Q代，這些藥物在治療EGFR突變型非小細(xì)胞肺癌中的最佳使用順序或許是一個(gè)值得探討的問(wèn)題，合理的聯(lián)合或序貫有助于提高臨床療效。靶向藥物EGFR-TKIs雖然有效，卻始終難以避免耐藥的產(chǎn)生。今后幾年的研究方向還會(huì)是以探索EGFR-TKIs的耐藥機(jī)制為主，并不斷開(kāi)發(fā)新的靶向藥物。

參考文獻(xiàn)

[1] Liang W， Wu X， et al. Network meta-analysis of erlotinib， gefitinib， afatinib and icotinib in patients with advanced non-small-cell lung cancer harboring EGFR mutations. PLoS One[J]. 2014;9（2）：e85245.

[2] Solca F， Dahl G， et al. Target binding properties and cellular activity of afatinib （BIBW 2992）， an irreversible ErbB family blocker. J Pharmacol Exp Ther[J]. 2012;343（2）：342-50.

[3] Sequist LV， Yang JC， et al. Phase III study of afatinib or cisplatin plus pemetrexed in patients with metastatic lung adenocarcinoma with EGFR mutations. J Clin Oncol[J]. 2013;31（27）：3327-34.

[4] Wu YL， Cheng Y， et al. Dacomitinib versus gefitinib as first-line treatment for patients with EGFR-mutation-positive non-small-cell lung cancer （ARCHER 1050）： a randomised， open-label， phase 3 trial. The Lancet Oncology[J]. 2017;18（11）：1454-66.

作者簡(jiǎn)介：

錢(qián)紫君（1993-），女，漢，上海，醫(yī)學(xué)科學(xué)碩士，研究方向：惡性腫瘤發(fā)生發(fā)展機(jī)制。