IFN-Γ抗腫瘤的研究進展

宋運來　朱月伊　禹雯琦　周詣　石曉蘭

【摘 ?要】IFN-γ是一種內生性的免疫因子，可由多種免疫細胞分泌，如NK細胞，NKT細胞和T細胞等，IFN-γ具有抗病毒、免疫調節和抗腫瘤等多種生物學活性，其中在抗腫瘤方面，IFN-γ可以激活免疫細胞對腫瘤細胞發揮殺傷作用，如T細胞，巨噬細胞等，IFN-γ也可以直接作用于腫瘤細胞，提高腫瘤細胞表面抗原表達，促進腫瘤細胞凋亡。在抗腫瘤作用中，IFN-γ參與多條信號通路，其中一部分的機制已被充分研究，但還有很多內容是未知的，本文將對IFN-γ抗腫瘤的研究進行綜述。

【關鍵詞】IFN-γ;惡性腫瘤;自然殺傷細胞;自然殺傷T細胞;T細胞;

【中圖分類號】R197 ?????【文獻標識碼】A??????【文章編號】1672-3783（2020）06-0277-01

1.IFN-γ的產生和特征

Ⅱ型干擾素，又稱免疫調節型干擾素，在早期固有免疫應答中主要由NK細胞分泌，是一種異型糖蛋白，由兩個相同的多肽反平行形成二聚體結構，從而具有生物活性[1，2]。IFN-γ可參與多條信號通路，其中最主要的是JAK–STAT信號途徑，通過該途徑調節基因轉錄，使依賴于IFN-γ的細胞產生反應，JAK–STAT信號通路主要由IFN-γ受體，兩面神激酶1，兩面神激酶2和信號轉導及轉錄激活因子1構成，在未受刺激的細胞中，IFN-γ受體，JAK1和JAK2三者行成無活性的復合物，JAK1綁定于IFNGR1膜內近端，JAK2結合在IFNGR2的胞內結構域，當二聚體的IFN-γ結合到IFN-γ受體上，JAK1向IFNGR1靠近，JAK2向IFNGR2靠近且自身發生磷酸化，激活的JAK2誘導JAK1磷酸化并使IFNGR1羧基端的酪氨酸被磷酸化，磷酸化的酪氨酸使STAT1結合到IFNGR1上，被JAK2磷酸化，磷酸化的STAT1形成二聚體進入細胞核，參與轉錄調控[2，3，4]。

2.IFN-γ對腫瘤宿主免疫功能的影響

NK細胞和NKT細胞是IFN-γ的主要來源，也是抗腫瘤的重要組成部分，可以通過細胞本身的自然殺傷活性對腫瘤細胞造成損傷，也可以通過釋放穿孔素對腫瘤細胞造成傷害，而這些過程都可以被IFN-γ影響[2]。NK細胞或NKT細胞可以在腫瘤細胞發展的早期對其進行識別，并且產生初始水平的IFN-γ，到達腫瘤組織附近的IFN-γ，誘導腫瘤組織中的固有免疫細胞如NK細胞，分泌更多的IFN-γ，激活腫瘤浸潤淋巴細胞（如NK細胞和活化的巨噬細胞）產生細胞毒作用，促進活化的巨噬細胞分泌免疫調節因子IL-12和IL-18，之后大量被殺傷的腫瘤細胞所產生的碎片，通過抗原呈遞機制啟動適應性免疫反應。此外，在腫瘤微環境中集聚大量的IFN-γ和IL-2，能促進CD4+Th1細胞的抗腫瘤反應，最終使細胞毒性CD8+T細胞發揮抗腫瘤作用。在腫瘤微環境中持續表達的IFN-γ可以促進腫瘤細胞表面高表達MHCI類分子，從而增強腫瘤細胞的免疫原性使其被特異性T細胞識別。活化后的CD8+T細胞不僅能釋放穿孔素殺傷腫瘤靶細胞，而且能釋放大量IFN-γ直接殺傷腫瘤細胞，發揮抗增殖促凋亡的作用。NK細胞分泌的IFN-γ和腫瘤壞死因子，可以促使初始T細胞分化為Th1，同時還能誘導DC成熟，促進DC的抗原提成能力，從而調控T細胞介導的適應性免疫反應。IFN-γ可以從mRNA水平促進穿孔素、顆粒酶B和TRAIL的表達，發揮殺傷靶細胞的作用[5]。

3.結語

我國惡性腫瘤的發病率和死亡率逐年升高，在手術、放療、化療以及分子靶向治療等多手段綜合治療下，惡性腫瘤的發展仍然未得到有效控制，于是對惡性腫瘤的研究又把目光聚焦到自身免疫系統。通過激活自身免疫細胞，促進免疫細胞釋放大量的免疫因子，提高對腫瘤細胞的免疫識別及殺傷是目前腫瘤免疫學研究的重點，開展此類文獻研究，為進一步研究探索提供依據。

參考文獻

[1] 劉媛媛， 寶福凱， 柳愛華等. γ-干擾素與結核病關系研究進展[J]. 中國熱帶醫學，2012，12（10）：1275-1281.

[2] Ikeda H， Old LJ， Schreiber RD， et al. The roles of IFNγ in protection against tumor development and cancer immunoediting[J]. Cytokine Growth Factor Rev.2002，13（2）：95-109.

[3] Slattery ML， Lundgreen A， Bondurant KL， et al. Interferon-signaling pathway： associations with colon and rectal cancer risk and subsequent survival[J]. Carcinogenesis. 2011，32（11）：1660–1667.

[4] Dighe AS， Richards E， Old LJ， et al. Enhanced in vivo growth and resistance to rejection of tumor cells expressing dominant negative IFN gama receptors[J]. Immunity，1994，1（6）：447–456.

[5] Lin CF， Lin CM， Lee KY， et al. Escape from IFN-γ-dependent immunosurveillance in tumorigenesis[J]. J Biomed Sci， 2017， 24（1）：10.