獲得性凝血因子Ⅴ缺乏癥的臨床診治

陳云飛， 劉 葳， 劉曉帆， 付榮鳳， 黃月婷， 薛 峰， 張 磊， 楊仁池

中國醫學科學院血液病醫院(血液病研究所)，天津 300020

·論 著·

獲得性凝血因子Ⅴ缺乏癥的臨床診治

陳云飛， 劉 葳， 劉曉帆， 付榮鳳， 黃月婷， 薛 峰， 張 磊， 楊仁池*

中國醫學科學院血液病醫院(血液病研究所)，天津 300020

目的： 總結獲得性凝血因子Ⅴ缺乏癥(acquired factor Ⅴ deficiency, AFⅤD)的臨床診治經驗。方法： 回顧性分析10例獲得性凝血因子Ⅴ缺乏癥患者的臨床資料，分析臨床特點，總結臨床診治經驗。結果： 10例患者中男性7例，女性3例，年齡51～71歲，中位年齡60歲，均無遺傳性凝血因子缺乏病史及家族史，臨床表現為牙齦出血、鼻衄、血尿、黑便，甚至顱內出血。10例患者均有凝血酶原時間(PT)、活化部分凝血活酶時間(APTT)顯著延長，凝血因子Ⅴ活性降低，抑制物定性或定量試驗陽性，均診斷為獲得性凝血因子Ⅴ缺乏癥。10例患者均輸注新鮮冰凍血漿控制出血癥狀，并采用糖皮質激素或聯合環磷酰胺、硫唑嘌呤免疫抑制治療，其中5例患者(5/10)緩解，未再出現出血癥狀；3例患者(3/10)應用糖皮質激素及環磷酰胺治療效果差，隨后加用利妥昔單抗治療均有效，其中2例經治療后凝血因子Ⅴ(factor Ⅴ，FⅤ)濃度恢復正常，未再出現出血癥狀，1例患者需用小劑量利妥昔單抗維持治療；2例患者(2/10)死于顱內出血。結論： AFⅤD是一種罕見疾病，臨床出血癥狀輕重不一，經糖皮質激素及環磷酰胺、利妥昔單抗治療有助于緩解癥狀

獲得性因子Ⅴ缺乏；免疫抑制劑；糖皮質激素

獲得性凝血因子Ⅴ缺乏癥(acquired factor Ⅴ deficiency, AFⅤD)是一種罕見的凝血障礙性疾病，主要由血漿中產生凝血因子Ⅴ(factor Ⅴ，FⅤ)抑制物導致[1-2]。其臨床表現多種多樣，可僅為實驗室指標異常而無臨床癥狀，亦可出現患者各部位、器官出血，甚至致命的嚴重出血，如顱內出血等[2-3]。由于該病臨床發病率較低，且患者往往首診于非血液專科醫院，易誤診或漏診延誤病情。因此，本研究對我中心近年來10例AFⅤD患者進行回顧性分析，總結臨床診治經驗，以提高臨床醫師對該病的認識，提高對該病的臨床診治水平。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇中國醫學科學院血液病醫院2004年2月至2016年12月診治的AFⅤD患者10例，其中男性7例，女性3例；年齡51～71歲，中位年齡60歲。基本臨床資料具體見表1。既往均無遺傳性凝血因子缺乏病史及家族史，無出血病史。首診時均有不同程度的多部位出血，其中伴有皮膚黏膜出血共9例(牙齦出血3例、鼻衄3例、皮膚瘀3例)，伴有肉眼血尿4例，下肢肌肉血腫及腹股溝血腫1例，陰道出血1例，消化道出血1例，右側胸腔血性積液1例，顱內出血1例；2種及2種以上部位出血共5例患者。

10例患者中有高血壓病史5例，高血壓腎病1例，糖尿病病史3例，膽囊炎及膽結石病史2例，闌尾炎手術史3例，頸椎椎管狹窄手術1例，但近1年均無手術史。其中1例為急性胰腺炎治療后20 d發現凝血功能異常，其間應用頭孢他啶抗感染治療，入院時合并肺感染、右側胸腔血性積液；1例患有風濕性心臟病，并于16年前行二尖瓣、主動脈瓣置換術，術后華法林抗凝治療14年，后停藥2年。

表1 患者一般臨床資料

1.2 治療方法 10例患者入院后均接受了新鮮冰凍血漿(fresh frozen plasma，FFP)輸注及糖皮質激素治療，糖皮質激素為甲潑尼龍(methylprednisolone，MP；7/10)、地塞米松(dexamethasone，DXM；1/10)或潑尼松(prednisone，Pred；1/10)，激素等量換算后均為1 mg/(kg·d)，中位治療天數14.5 d(5～45 d)。5例患者應用糖皮質激素聯合環磷酰胺(cyclophosphamide，CTX)治療，環磷酰胺劑量為100 mg/d或200 mg 隔日1次輸注，輸注劑量中位數2 200 mg(200～6 000 mg)。3例患者應用激素或激素聯合環磷酰胺治療效果欠佳或病情復發，應用利妥昔單抗(rituximab，RTX)治療，其中2例患者利妥昔單抗劑量為100 mg/周，共4次，1例患者利妥昔單抗劑量為375 mg/m2，共1次。

10例患者出院后均應用糖皮質激素口服維持治療，逐步減量至停藥，中位維持時間3個月(2～12個月)。2例患者應用硫唑嘌呤(azathioprine，AZA)100 mg/d維持治療，維持時間分別為40個月及6個月。1例應用利妥昔單抗治療后癥狀持續緩解，但3～6個月后出血癥狀反復，應用利妥昔單抗100 mg輸注維持治療，輸注頻率為3～4個月輸注1次。

2 結 果

2.1 實驗室檢查指標 結果(表2)表明：10例患者入院后血常規示血小板均正常。凝血功能檢查：中位凝血酶原時間(prothrombin time, PT)為81.35 s(63.8～124.4 s)，中位部分凝血活酶時間(activated partial thromboplastin time, APTT)為163.5 s(119.9～211.7 s)，均較正常值延長；纖維蛋白原中位值3.807 g/L(2.017～6.0 g/L)，水平均正常或增高。凝血因子濃度檢查FⅡ、FⅦ、FⅧ、FⅨ、FⅩ、FⅩⅠ濃度均正常，而FⅤ濃度中位值0.7%(0.3%～2.0%)。凝血因子抑制物定性均為陽性，抑制物定量中位值4.8 BU/mL(0～32 BU/mL)。

表2 患者實驗室檢查結果

2.2 隨訪結果 10例患者中位隨訪時間22.5個月(2～156個月)，在治療過程中出血癥狀均有所好轉或消失。7例患者在治療一段時間后復查FⅤ濃度，恢復為50%以上；FⅤ濃度恢復為50%以上所需治療中位時間為23 d(13 d～35個月)。1例患者維持治療1年后停用激素，后間斷口服激素，仍有間斷牙齦出血癥狀，未進一步復查凝血功能及FⅤ濃度、抑制物定性定量，隨訪83個月，近1年自訴未再出現出血癥狀。2例患者死亡，1例患者為出院后2個月出血仍未控制，突發顱內出血死亡；1例患者經我院治療后出血癥狀消失，維持治療半年后自行停藥，后間斷出現皮膚出血癥狀，自行間斷口服激素治療，半年后出現顱內出血死亡。3例患者在隨訪過程中病情復發，1例患者經激素、環磷酰胺、硫唑嘌呤治療后病情控制，維持治療近3年余停藥，停藥4年余后再次出現出血癥狀，入院應用激素及硫唑嘌呤治療后出血癥狀緩解，FⅤ濃度恢復正常，應用激素及硫唑嘌呤維持治療3個月后停藥，3個月后再次復發，應用利妥昔單抗治療后隨訪4年余未再發生出血癥狀；1例患者激素治療效果欠佳，經利妥昔單抗治療后出血癥狀控制，FⅤ濃度恢復正常后停用激素，但停藥后3個月余再次出現出血癥狀，經輸注利妥昔單抗后出血癥狀再次控制，后出血癥狀每3～6個月反復出現，應用利妥昔單抗100 mg輸注維持治療，輸注頻率為3～4個月輸注1次，隨訪近2年未再發生出血癥狀；1例患者激素治療后FⅤ濃度恢復正常，停藥5個月后再次出現出血癥狀，應用激素治療后FⅤ濃度再次恢復正常，半年后再次出現出血癥狀，應用激素治療后FⅤ濃度再次恢復正常，后隨訪8個月余未再發生出血癥狀。

3 討 論

AFⅤD最早于1955年由H?rder等[3]報道，迄今文獻[4]報道僅有200多例。獲得性FⅤ抑制物的產生常分為以下3種情況：第1種為同種抗體，見于先天性FⅤ缺乏癥患者，因多次接受異體血液制品后產生特異性FⅤ異型抗體；第2種為異種抗體，見于牛凝血酶(bovine thrombin，BT)暴露后患者；第3種為自發產生的抗FⅤ抗體，見于既往凝血指標正常患者，常見相關因素為抗生素的應用、惡性腫瘤、近期外科手術及自身免疫性疾病、輸血等[5]。Kn?bl等[6]回顧分析了1955～1997年105例FⅤ抑制物病例，牛凝血酶制劑暴露后產生的占45.9%。Wang等[4]回顧分析了1955～2016年共200例FⅤ抑制物病例，其中有74例因牛凝血酶暴露誘導產生，其余126例均為非牛凝血酶(non-bovine thrombin，NBT)暴露誘導產生。后者包括抗生素(頭孢他啶[7]、環丙沙星、哌拉西林他唑巴坦等，42例，33%)，手術(33例，26%)，腫瘤(21例，17%)，自身免疫性疾病(14例，11%)，感染(22例，17%)，器官移植(6例，5%)，除抗生素外藥物(胺碘酮、華法林、達比加群酯、氯吡格雷，5例，4%)，特發性(29例，23%)。近年來因BT臨床不再使用導致其暴露誘導產生FⅤ抑制物的病例明顯減少。Wang等[4]回顧分析了2010—2016年共52例FⅤ抑制物病例，其中僅4例BT暴露后FⅤ抑制物陽性病例。本研究10例AFⅤD患者中，1例為急性胰腺炎治療后20 d發現凝血功能異常，近期有頭孢他啶治療史，入院時合并肺感染，故肺感染、頭孢他啶[5]均為FⅤ抑制物可能誘因，而其余9例患者均無明顯已報道誘因存在。

AFⅤD多見于老年患者，臨床表現多種多樣，可僅為實驗室指標異常而無臨床出血癥狀，亦可出現患者各部位、器官的出血，甚至致命的嚴重出血，如顱內出血[5]。有研究[8]顯示，患者出血傾向與血漿剩余FⅤ濃度有關，但另外一些研究[9-10]卻顯示患者出血程度與FⅤ濃度、FⅤ抑制物并無明顯相關性。部分患者甚至出現血栓并發癥，提示FⅤ在促凝和抗凝過程中均扮演重要角色[5,11]。大多數牛凝血酶誘導的FⅤ抑制物患者常表現為凝血指標的異常，并沒有出血表現，且抗體多可在短期內自行消失[12]。本研究10例患者首診時均有不同程度的多部位出血，其中皮膚黏膜出血及血尿較常見。輕者表現為皮膚黏膜出血，重者起病時即出現消化道出血、胸腔出血甚至顱內出血，10例患者無關節出血表現。AFⅤD的診斷除了以出血癥狀為主要臨床，還依賴于凝血功能相關檢查。患者如既往無出血史及家族病史，血小板水平及功能正常，如出現PT和APTT明顯延長，FⅤ活性水平明顯降低，其余凝血因子活性正常，抑制物定性或定量試驗陽性可以確診[5]。

治療AFⅤD主要在于控制出血和清除自身抗體或抑制物[13]。部分患者無明顯出血癥狀，抑制物可自行消失，多見于牛凝血酶暴露后FⅤ抑制物陽性患者，往往無需治療[5]。對于有出血癥狀的患者，可應用新鮮冰凍血漿、濃縮血小板、凝血酶原復合物等輸注控制出血癥狀[13]。有20%的FⅤ存在于血小板α顆粒中[7]，因而部分患者輸注濃縮血小板止血效果明顯[5]。此外，重組人凝血因子ⅤⅡa(recombinant activated factor ⅤⅡa，rFⅤⅡa)對于部分有嚴重出血癥狀的患者止血效果較好[14-15]。清除抗體或抑制物可應用免疫抑制治療(如糖皮質激素、環磷酰胺、硫唑嘌呤、利妥昔單抗等)、大劑量靜脈人免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin，IVIG)、血漿置換、免疫吸附治療等[5]。對于嚴重出血患者，與血漿置換和免疫吸附治療相比，免疫抑制治療起效更快、FⅤ抑制物滴度下降亦更為迅速[16-18]。此外，IVIG的應用也可以提高Ⅴ因子活性[19-20]。AFⅤD患者的整體預后較好，但不同發病機制者差異較大[5]。有研究[6]認為，牛凝血酶制劑暴露后患者預后相對較好。本研究10例患者中僅1例可能與抗生素(頭孢他啶)有關，目前病情持續緩解。

綜上所述，由于AFⅤD臨床少見，且患者常首診于非血液專科醫院，易誤診或漏診延誤病情。本病發病機制尚不明確，臨床出血癥狀輕重不一，治療方案及療效均限于個案報道，目前尚缺乏最佳治療方案的指南與共識，值得進一步研究。

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[本文編輯] 葉 婷， 賈澤軍

Clinical analysis of acquired coagulation factor Ⅴ deficiency

CHEN Yun-fei, LIU wei, LIU Xiao-fan, FU Rong-feng, HUANG Yue-ting, XUE Feng, ZHANG Lei, YANG Ren-chi*

Institute of Hematology and Blood Diseases Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences & Peking Union Medical College, Tianjin 300020, China

Objective： To conclude the clinical experience of acquired factor Ⅴ deficiency (AFⅤD). Methods： Clinical data of 10 cases with acquired coagulation factor Ⅴ deficiency were analyzed retrospectively, the clinical features were analyzed and clinical experiences were concluded. Results： The 10 patients included 7 males and 3 females. Their ages varied from 51 to 71 with a median age of 60 years. No one had hereditary coagulation factor deficiency or family history. Patients with acquired coagulation factor Ⅴ deficiency had different manifestations, including spontaneously mucous bleeding, epistaxis, hematuresis, melena and encephalic bleeding. Laboratory test showed that all patients had prolonged prothrombin time (PT) and activated partial thromboplastin time (APTT), decreased FⅤ activity, positive results of inhibitor qualitative or quantitative test. They were all diagnosed with acquired coagulation factor Ⅴ deficiency. All patients had fresh frozen plasma transfusions and were treated with steroid and immunosuppressive agents. There were 5 of the 10 patients had a remission and stopped bleeding, 3 of the 10 patients had poor therapeutic effect with steroid and cyclophosphamide, but had effective result with rituximab, 2 of the 3 patients had a normal level of FⅤ activity after treatment of rituximab and stopped bleeding, 1 of the 3 patients needed maintenance treatment of low dose rituximab, 2 of the 10 patients died of encephalic bleeding. Conclusions： Acquired factor Ⅴ inhibitor is a rare coagulation disorder with variable clinical symptoms. Steroid, cyclophosphamide and rituximab may be effective to eliminate the inhibitors.

acquired factor V inhibitor; immunosuppressive regimens; glucocorticoid

2017-03-22 [接受日期] 2017-04-15

國家重點研發計劃(2016YFC0901503)，天津市自然基金面上項目(16JCYBJC26700)，中國醫學科學院醫學與健康科技創新工程經費資助(2016-I2M-1-002). Supported by the National Key Research and Development Program of China(2016YFC0901503), Tianjin Municipal Science and Technology Commission Grant(16JCYBJC26700), and CAMS Innovation Fund for Medical Sciences(CIFMS,2016-I2M-1-002).

陳云飛，碩士，主治醫師. E-mail: opalfly@163.com
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Corresponding author). Tel: 022-23909009, E-mail: rcyang65@163.com

10.12025/j.issn.1008-6358.2017.20170237

R 544

A