關于非注冊類臨床試驗用于藥品注冊審評的幾點思考

唐慧鑫 秦曉瑞

摘 要 我國的細胞治療技術在近些年來的發展十分迅速，有關臨床試驗的規模和數量也呈現爆炸式增長的趨勢，越來越多的企業及研究機構通過非注冊類的臨床實驗累積了許多人體的研究數據。在對新藥研究提交申請時如何對這些數據進行充分的運有是如今制藥企業及試驗監管部門關注的共同問題。本文將以細胞技術為例從多角度討論在藥品的注冊審核中需要注意的問題，希望能為完善和規范管理模式及注冊申報提供思路。

關鍵詞 非注冊類臨床試驗;藥品注冊審評;注冊審核

引言

我國與第三類醫療技術有關的非注冊類臨床試驗的數量在近些年來不斷增長，其中有許多與基因治療以及細胞技術有關的臨床試驗研究，其涵蓋了包括瘤苗治療、基因治療和干細胞移植等在內的多項技術。許多相關機構和企業通過一系列非注冊臨床試驗的研究，積累了許多與基因和細胞治療相關的臨床經驗和數據。在對藥品進行申報注冊時，該如何合理利用這些數據，已經成為相關監管部門和產業界共同關注的問題。本文將以細胞的治療產品為例證，分別從試驗數據的質量、試驗的合規性、試驗的穩定性的方面對藥品注冊評審時非注冊臨床試驗數據的應用展開討論，以期能為完善和規范藥品注冊申報提供新思路。

1臨床數據應用于藥品注冊時應該注意的問題

1.1 保證生產技術的穩定性

對產品的參數進行明確以及進行合理的質量監控是進行臨床試驗的前提條件[1]。健康人體或患者本人是細胞的治療產品的原材料，而這些原材料的個體性差異往往較大，這可能會對產品特征和質量的一致性造成不利影響，所以，需要對其生產工藝進行嚴格的控制并根據不同產品的不同特點制定適合的質量監控對策。只有產品的質量在誤差允許的范圍內保持相對穩定，避免因不同批次的產品的質量差異導致臨床結果偏倚可能性的出現，才能確保臨床數據的可分析性。同時還需要對不同階段的產品質量及工藝參數進行明確，使得臨床試驗在藥物注冊時更具有參考價值[2]。除此之外，如果臨床試驗樣品和用于藥物注冊的細胞產品的生產工藝發生了一定的變更，研究者可以通過對試驗質量的可比性原則探究工藝發生變更對產品產生的質量方面的影響，同時分析變更前、后的產品質量對人體有效性及安全性產生的影響，為藥品注冊提供臨床數據。

1.2 臨床試驗的合規性

臨床實驗的合規性主要分為以下幾類。①倫理性及知情原則。臨床試驗需要考慮的首要條件就是受試人的安全和利益是否受到相應保障，人權的保障比社會及科學的獲益更加重要。所以在臨床實驗中，如果試驗研究者及發起人通過與醫學倫理相悖或違反法律的手段在受試人不知情的前提下在其體內進行試驗，哪怕試驗對產品療效及安全性進行了相應證明，能否在藥品注冊中運用該數據也是需要進行商榷的。②對受試者的保護。受試者在進行臨床實驗時必須受到充分的保護，并充分尊重受試者的自我意愿，對其身體情況進行評估，根據已有的數據進行分析，科學的對每個受試人的試驗方式進行選擇，選擇風險性較低的并且最適合該受試人身體情況的臨床實驗，保護受試人安全[3]。③數據的真實性。對非注冊臨床實驗的數據真實性檢測十分重要，如果臨床實驗的研究者或者發起希望能夠將試驗結果運用于藥品審評注冊中，就必須對數據真實性全權負責。

1.3 對臨床數據的處理

對臨床數據的處理主要包括兩方面的內容：數據的質量保障。對所有信息都必須準確無誤的記錄在病例報告表（CRF）[4]。該表應該對試驗采集的信息進行完整記錄，包括受試人的人口統計學信息、試驗前后的各種生命體征、病史及診療情況、治療效果指標、實驗室中的一系列檢查、合并用藥的情況、不良反應、藥物的回輸和制備情況、日期和時間、受試者的完成情況這一系列的數據進行準確無誤的記錄。數據的信息化保存與分析。每一個藥物的受試者的信息都要完全記錄在CRF表中，且對每一個藥物的注冊申請都需要進行大量的臨床實驗，而臨床試驗的過程往往又是十分繁復的，因此試驗的數據是十分巨大且龐雜的，人工在對數據進行分析及處理時，工作量過大以及數據過于精細，使得人力難以進行妥善的保存及準確的分析，于是可以利用現代化方式對數據進行妥善保存，留有備份，并用信息化方式對已有數據進行整合，形成一個臨床試驗的小型數據庫，用現代網絡技術對數據庫中數據進行總結及分析，并得出相關結論，用于藥物注冊的申請中。

2結束語

當基因和細胞的非注冊臨床實驗的數據被應用于藥品申報注冊審核中時，不僅要滿足技術和監管的要求，同時，對其臨床數據也提出了更高的要求[5]。總的來說應該從數據管理、臨床合規性和藥學的一致性這三個方面進行考慮。藥學的一致性是試驗數據能夠被應用于注冊審核的前提條件，試驗合規性及數據的高質量管理是必要條件。只有做好這些才能將臨床實驗的數據更好地應用于藥品注冊中，促進我國醫藥事業的發展，使患者的用藥安全性及有效性得到堅實保障。

參考文獻

[1] 高建超，韋薇，黃云虹，等.非注冊類臨床試驗用于藥品注冊審評的幾點思考[J].中國新藥雜志，2018，27（11）：1249-1253.

[2] 趙晨陽，楊煥，高晨燕.美國拓展性使用試驗藥物的現狀及對我國的啟示[J].中國新藥雜志，2019，28（15）：1836-1840.

[3] 王蘭明.深化醫療器械注冊管理改革，促進醫療器械產業健康發展[J].中國食品藥品監管，2019，（11）：60-64.

[4] 高建超，黃云虹，王洪航，等.CAR-T細胞治療淋巴造血系統惡性腫瘤臨床試驗設計相關問題的考慮[J].中國腫瘤生物治療雜志，2019，26（8）：833-836.

[5] 左書凝，趙明.藥物臨床試驗中納入弱勢對象作為受試者相關問題的思考及審評實踐[J].中國臨床藥理學雜志，2018，34（15）：1744-1747.