同型半胱氨酸聯合高敏C 反應蛋白預測卒中后抑郁的價值研究

李 霞，王厚清，許 鐵，吳夢迪，李 勛

缺血性腦卒中是導致我國成人死亡和殘疾的主要原因之一[1]。 卒中后抑郁(post stroke depression，PSD)是腦卒中后常見的并發癥，約有三分之一的卒中幸存者可能發生。 PSD 對卒中相關的預后存在負面影響，表現為嚴重功能殘疾，更差的認知障礙，更高的死亡率和卒中復發率[2]。 因此，早期識別腦卒中患者的抑郁癥狀并進行抗抑郁治療可能會帶來更好的功能轉歸[3]。 目前一些研究表明血清同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy) 和高敏C 反應蛋白(high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP)與PSD獨立相關[4]，但它們的聯合預測作用尚未得到很好的研究。 本研究評估Hcy 和hs-CRP 這兩種生物標志物聯合對PSD 的預測價值。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選擇2019年5—8 月于徐州醫科大學附屬醫院就診的110 例急性缺血性腦卒中患者進行前瞻性研究，其中男性82 例、女性28 例，年齡42～80 歲。 患者發病3 個月時，采用漢密頓抑郁量表(Hamilton Depression Scale，HAMD)[5]將患者分為卒中后抑隨組(PSD)組40 例和非卒中后抑郁組(NPSD)組70 例。 兩組患者性別、年齡、體質指數(Body Mass Index，BMI)、婚姻狀況、吸煙史、飲酒史、既往疾病史、教育程度及發病至入院時間差異無統計學意義(P＞0.05)。 所有入組患者根據《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》[6]進行常規治療。本研究經醫院倫理委員會批準(倫理號XYFY2019-KL112-01)，并經患者知情同意。

1.2 納入和排除標準 納入標準:①入選時間均為發病至入院2 周之內；②符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》中缺血性腦卒中的診斷標準，并經頭顱CT 排除腦出血。 排除標準:①既往有其他神經系統疾病，合并其他可能影響Hcy 水平的代謝的疾病，如心肝腎功能不全、甲狀腺疾病、惡性腫瘤、內分泌功能失調、休克等，合并卒中前2 周內影響hs-CRP 水平的感染性疾病，發病前服用影響Hcy和hs-CRP 水平的藥物；②腦卒中病情危重，伴明顯失語(感覺性失語和運動性失語)或嚴重認知障礙(簡易智能狀態檢查量表評分文盲≤17 分，小學≤20 分，中學≤22 分，高中及以上≤23 分)，無法理解量表內容，嚴重功能殘疾(改良Rankin 量表評分＝5)，無法完成評分者；③既往或目前有抑郁癥、癲癇發作史和精神分裂癥等精神疾病者。

1.3 觀察指標 記錄患者的基線資料，包括性別、年齡、BMI、婚姻狀況、教育水平、發病至入院時間、吸煙史、飲酒史、高血壓、心臟病、糖尿病、卒中史以及其他系統疾病和入院時美國國立衛生研究院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS)等。 受試者于入院后次日清晨空腹狀態下常規抽取肘部靜脈血液，檢測患者Hcy、hs-CRP、白細胞計數(white blood cell count，WBC)、中性粒細胞計數(neutrophil，NEU)、淋巴細胞計數(lymphocyte，LYM)、纖維蛋白原(fibrinogen，FIB)、D-二聚體(D-Dimer，DD)、總膽紅素(total bilirubin，TBIL)、直接膽紅素(direct bilirubin， DBIL)、 甘 油 三 酯(triglyceride，TG)、總膽固醇(total cholesterol，TC)、高密度脂蛋白(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、低密度脂蛋白(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、空腹血糖(fasting plasma glucose，FPG)及糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin A1c，HbA1c)等。

1.4 統計學處理 應用SPSS 23.0 統計軟件。 計量資料經正態性檢驗，符合正態分布的數據均采用均數±標準差(±s)表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗。 不符合正態分布的數據均采用中位數(M)和四分位數(IQR)表示，兩組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗。 分類計數資料均采用例數(n)和百分比(%)表示，無序分類資料組間比較采用χ2檢驗。 采用Logistic 回歸分析篩選影響患者抑郁的危險因素。 采用ROC 曲線分析各指標診斷PSD 的價值，P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者實驗室檢驗指標比較 PSD組患者Hcy、hs-CRP、NLR(NEU/LYM)及FIB 明顯高于NPSD組患者，差異有統計學意義(P＜0.05)；TC、LDL-C低于NPSD組，差異有統計學意義(P＜0.05)；TG、HDL-C 低于NPSD組，WBC、D-D、TBIL、DBIL、FPG及HbA1c 均高于NPSD組患者，差異無統計學意義(P＞0.05)，表1。

2.2 影響患者發生PSD 因素的Logistic 回歸分析以單因素分析中有統計學意義的指標包括Hcy、hs-CRP、NIHSS 評分、NLR、FIB、TC 及LDL-C 進行多因素二元Logistic 回歸模型。 結果顯示Hcy、hs-CRP 有統計學意義，且均為PSD 發生的獨立危險因素，表2。

2.3 Hcy 和hs-CRP 與HAMD 評分的Spearman 相關性分析 Spearman 相關性分析結果表明，HAMD評分與Hcy(r＝0.540，P＝0.000)和hs-CRP(r＝0.488，P＝0.000)呈正相關性。

2.4 Hcy、hs-CRP 和Hcy 聯合hs-CRP 預測PSD 發生的AUC 由ROC 曲線分析可知，當Hcy 聯合hs-CRP 時，AUC 為0.870，以0.275 作為截點時，約登指數最大，對應的靈敏度和特異度分別為77.5%和78.6%。 Hcy、hs-CRP 單獨預測PSD 的AUC 分別為0.765 和0.800，圖1。

表1 兩組患者實驗室檢驗指標比較

表2 影響患者發生PSD 的Logistic 回歸分析

圖1 Hcy、hs-CRP 和Hcy 聯合hs-CRP預測PSD 的AUC

3 討論

目前臨床上對PSD 的診斷主要依據抑郁癥評估量表，病情嚴重程度和預后則依賴癥狀量表，需要掌握相關評估量表的時間和范圍規律。 PSD 早期識別和治療可能達到更好的預后，但是PSD 病理機制尚未清楚，可能涉及炎癥及細胞因子和中樞單胺類神經遞質系統功能紊亂。 有證據表明，炎癥通過刺激不同的促炎標志物，如hs-CRP[7]，在PSD 中發揮作用。 Wium-Andersen 等[8]對73131人的橫斷面分析發現CRP 水平升高與心理困擾和抑郁的風險增加有關。 本研究發現與之相似，PSD組hs-CRP 高于NPSD組，且hs-CRP 與HAMD 評分呈正相關。Hcy 是一種含硫氨基酸，高半胱氨酸水平會導致腦血管疾病和神經遞質缺乏，從而導致情緒低落[9]，有研究表明，總血漿高半胱氨酸水平升高的抑郁癥患者的血清，紅細胞和CSF 葉酸水平顯著降低，而CSFS-腺苷甲硫氨酸水平也較低[10]。 另有學者發現血漿Hcy 升高的腦卒中患者，發生PSD 的風險增加70%[11]。 Pascoe 等[12]報道，在瑞典中風老年幸存者中，Hcy 與抑郁癥相關，與本研究一致。 雖然一些研究表明Hcy 和hs-CRP 與PSD 獨立相關，但結果不一致。 此外，雖然在許多疾病中Hcy 與hs-CRP 之間存在相互作用，但他們對PSD 的影響一般是獨立研究的，兩者之間的相互作用關系還沒有得到很好的研究。 本研究通過對急性缺血性腦卒中患者的臨床資料分析發現，PSD 患者的Hcy 和hs-CRP 水平顯著高于非PSD 患者，差異有統計學意義(P＜0.05)，ROC 曲線結果顯示，Hcy 聯合hs-CRP 預測PSD 的AUC 為0.870(95%CI:0.804 ～0.936，P＜0.001)，大于Hcy 或hs-CRP 單一指標AUC，說明Hcy 聯合hs-CRP 預測效能優于單一指標。 有研究報道，hs-CRP 和Hcy 水平升高能夠破壞血腦屏障，并通過增加活性氧產生來促進神經變性和神經遞質分布[13]。 Hcy 可能通過刺激hs-CRP 的產生在血管平滑肌細胞中引發炎癥反應[14]，并且在許多疾病和健康條件下，血清Hcy 濃度與血清hs-CRP 水平顯著相關[15]。 Hcy 和hs-CRP 可以相互作用并共同增加PSD 的可能性在生物學上是合理的。 因此，可以依據患者Hcy 聯合hs-CRP 水平來充分評估預測PSD 的發生。

綜上所述，急性缺血性腦卒中急性期高Hcy 和高hs-CRP 水平的共存與隨后的PSD 顯著相關，Hcy聯合hs-CRP 預測評估PSD 的能力高于單一指標，且Hcy 和hs-CRP 測量簡單迅速、費用較低，值得臨床推廣。 對于hs-CRP 和Hcy 水平均較高的腦卒中患者，應強調及早發現識別并進行有針對性的生活方式干預和早期抗抑郁治療，改善腦卒中患者的預后，提高患者的生活質量。