腦苷肌肽輔助治療新生兒缺氧缺血性腦病對神經損傷標志物、炎癥介質的影響

袁曉利

（河南省洛陽東方醫院康復兒科 洛陽471000）

新生兒缺氧缺血性腦病（Hypoxic-Ischemic Encephalopathy,HIE）是由圍生期窒息而引起的新生兒中樞神經系統缺血缺氧性損害，是足月新生兒發生腦損傷的最常見病因。HIE會直接影響中樞神經功能，引起智力低下、癲癇、共濟失調等臨床表現，不及時救治可遺留永久性神經系統后遺癥。HIE后神經功能損傷的病理生理過程復雜，顱內壓升高、營養因子供給不足、炎癥介質大量釋放及氧自由基生成過多均與神經元的損傷有關，針對性地增加營養供給、抗炎及抗氧化能夠起到治療作用。腦苷肌肽是由神經節苷脂、多肽、氨基酸等成分組成的復合制劑，參與神經損傷修復、神經元發育、營養供給、神經遞質合成等過程，用于新生兒HIE的治療能夠促進癥狀恢復，改善神經功能評分[1]，但對病程中神經損傷標志物釋放、炎癥介質合成的影響尚未見明確報道。本研究具體分析腦苷肌肽輔助治療新生兒缺氧缺血性腦病，對患兒神經損傷標志物、炎癥介質的影響。現報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院2015年2月～2017年10月收治的HIE新生兒作為研究對象。患兒均符合缺氧缺血性腦病診斷標準[2]，且為足月新生兒。排除合并先天性畸形的新生兒及電解質紊亂、腦出血、產傷等原因引起的腦損傷患兒。共納入48例新生兒，采用隨機數字表法分為觀察組和對照組，每組24例。觀察組中男11例，女13例；出生胎齡（38.95±5.41）周；出生體質量（2.68±0.42）kg。對照組中男12例，女12例；出生胎齡（39.15±5.77）周；出生體質量（2.76±0.38）kg。兩組一般資料比較無顯著性差異（P＞0.05）。

1.2 治療方法 兩組均進行常規對癥支持治療，包括維持良好通氣，保證PaO2在60～80 mm Hg；pH值7.35～7.45；維持水、電解質平衡，降低顱內壓；伴有低血壓給予多巴胺2～5μg/（kg·min）微量泵注入，伴有驚厥給予苯巴比妥20 mg/kg在15～30 min內靜脈滴注。觀察組在常規治療基礎上加用腦苷肌肽治療，將腦苷肌肽注射液（國藥準字H22025046）10 ml加入5%葡萄糖注射液300 ml中，靜脈滴注，1次/d。兩組均連續治療2周。

1.3 觀察指標 治療前及治療2周后，采集空腹靜脈血2～3 ml，靜置凝血后在離心機中以2 000 r/min的速度離心10 min，分離血清后采用上海西唐公司的酶聯免疫吸附法試劑盒測定神經元特異性烯醇化酶（NSE）、缺血修飾清蛋白（IMA）、神經肽Y（NPY）、髓鞘堿性蛋白（MBP）、腦源性神經營養因子（BDNF）、神經生長因子（NGF）、胰島素樣生長因子-Ⅰ（IGF-Ⅰ）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-6（IL-6）、IL-18、可溶性細胞間黏附分子-1（sICAM-1）水平。

1.4 統計學方法 采用SPSS22.0統計學軟件分析數據。計量資料采用t檢驗，計數資料采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組血清神經損傷標志物水平比較 治療前，兩組血清神經損傷標志物水平比較無顯著差異（P＞0.05）；治療后，兩組血清NSE、IMA、NPY、MBP含量均較治療前明顯降低，且觀察組治療后血清NSE、IMA、NPY、MBP含量均低于對照組（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組血清神經損傷標志物水平比較（±s）

表1 兩組血清神經損傷標志物水平比較（±s）

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2.2 兩組血清神經細胞因子水平比較 治療前，兩組血清神經細胞因子水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；兩組治療后血清BDNF、NGF、IGF-Ⅰ含量均較治療前明顯升高（P＜0.05），且觀察組治療后血清BDNF、NGF、IGF-Ⅰ含量均明顯高于對照組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組血清神經細胞因子水平比較（±s）

表2 兩組血清神經細胞因子水平比較（±s）

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2.3 兩組血清炎癥介質水平比較 治療前，兩組血清炎癥介質水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；兩 組 治 療 后 血 清TNF-α、IL-6、IL-18、sICAM-1含量均較治療前明顯降低（P＜0.05），且觀察組治療后TNF-α、IL-6、IL-18、sICAM-1含量均明顯低于對照組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組血清炎癥介質水平比較（±s）

表3 兩組血清炎癥介質水平比較（±s）

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3 討論

HIE具有較高的致死率和致殘率，是新生兒在缺血缺氧條件下腦代謝發生障礙，進而引起神經元壞死、腦組織水腫、神經營養因子分泌減少、炎癥介質釋放增多及氧自由基生成增多，最終引起神經功能的不可逆性損害[3]。目前，臨床上治療HIE的主要手段包括營養支持、神經保護劑、降顱內壓等，但整體效果仍有較大提高空間。腦苷肌肽是具有神經保護作用的復合制劑，該制劑中的神經節苷脂能夠促進神經元存活和再生，多肽類物質能夠增強神經元的營養，氨基酸能夠作為原料直接增加細胞內蛋白質的合成、促進神經功能的修復。國內肖勇等[1]的臨床研究發現，在常規治療基礎上加用腦苷肌肽治療，能夠促進HIE新生兒的神經癥狀恢復，同時也改善神經功能評分，提示腦苷肌肽能夠減輕HIE新生兒的神經損傷程度。但目前尚無研究從分子層面闡明腦苷肌肽用于HIE新生兒治療的價值。

在新生兒HIE的病情進展過程中，缺血缺氧造成神經損傷后會使神經元及神經膠質細胞內的功能分子釋放至細胞外，進而通過損傷的血腦屏障進入血液循環。NSE是在神經元內參與糖酵解過程的催化酶，缺血缺氧造成神經元損傷時會使其釋放增多[4]；IMA是清蛋白經血液循環流經缺血缺氧組織時修飾生成的產物[5]；NPY是在交感神經系統內發揮調節作用的生物活性肽，缺血缺氧對交感神經的刺激會使其釋放增多[6]；MBP是分布于腦白質的蛋白，缺血缺氧損傷髓鞘時會使其釋放增多。本研究為了明確腦苷肌肽輔助治療對新生兒HIE神經損傷程度的影響，對治療前后血清中神經損傷標志物的水平進行了分析，發現兩組治療后血清NSE、IMA、NPY、MBP含量均較治療前明顯降低，且觀察組治療后血清NSE、IMA、NPY、MBP含量均明顯低于對照組。這一結果表明常規治療能夠使新生兒HIE的神經損傷程度得到減輕，并且在常規治療的基礎上加用腦苷肌肽能夠使神經損傷標志物的釋放減少，并進一步減輕神經損傷程度。

在新生兒HIE的病程中，缺血缺氧條件不僅能夠直接造成神經損害，還能通過引起多種細胞因子的改變來造成神經功能損傷。BDNF、NGF、IGF-Ⅰ是具有促生長作用的保護性細胞因子，BDNF和NGF具有促進神經元再生和生長的作用，IGF-Ⅰ則具有廣泛的促增殖效應，對神經元、神經膠質細胞、內皮細胞的增殖均具有促進作用，神經元及神經膠質細胞的缺血缺氧損害會使上述保護性細胞因子的分泌減少[7]。TNF-α、IL-6、IL-18、sICAM-1是具有促炎活性的損傷性炎癥介質，TNF-α、IL-6、IL-18能夠促進炎癥細胞的活化和浸潤，sICAM-1則能促進炎癥細胞的遷移和黏附，持續的缺血缺氧條件能夠增加上述損傷性炎癥介質的分泌[5]。本研究為了進一步明確腦苷肌肽輔助治療對新生兒HIE病程中保護性細胞因子及損傷性炎癥介質分泌的影響，具體分析了治療前后神經細胞因子及炎癥介質的水平。兩組治療后血清BDNF、NGF、IGF-Ⅰ含量均較治療前明顯升高，TNF-α、IL-6、IL-18、sICAM-1含量均較治療前明顯降低，且觀察組治療后血清BDNF、NGF、IGF-Ⅰ含量均明顯高于對照組，TNF-α、IL-6、IL-18、sICAM-1含量均明顯低于對照組。這一結果表明，常規治療能夠調節新生兒HIE病程中細胞因子的分泌，并且在常規治療的基礎上加用腦苷肌肽能夠進一步使保護性細胞因子分泌增多，損傷性炎癥介質分泌減少，有助于減輕神經功能的損傷，促進神經功能修復。

綜上所述，腦苷肌肽輔助治療新生兒缺氧缺血性腦病能夠減輕神經損傷程度、減少神經損傷標志物的釋放，同時能夠增加神經細胞因子分泌、減少炎癥介質分泌。