早期腸內營養對ICU機械通氣患者相關并發癥影響的Meta分析

江麗玲，王建寧，李立群，張淑

（1 南昌大學研究生院，江西南昌，330000；2 南昌大學第一附屬醫院護理部，江西南昌，330000）

ICU 患者存在食物攝入障礙， 加上患者感染、炎癥等應激狀態使機體代謝及分解增高， 極易發生營養不良。ICU 患者營養不良的發生率高達30%～50%，致使患者免疫功能下降，呼吸功能受損，增加醫院感染及死亡風險［1-2］。因此，加強營養支持是改善ICU 患者疾病預后的關鍵。 營養支持根據供給方式的不同分為腸內營養（enteral nutrition，EN）和腸外營養（parenteral nutrition，PN）。 研究認為［3］，EN 更符合生理，且能夠保持黏膜結構和免疫功能完整，有效降低感染并發癥的發生率［3］。 因此，指南［4］推薦ICU 患者應盡早（入院后48h 內）行EN改善患者營養狀態。 然而Lancet 新發表的多中心研究［5］得出不一致的結論：與PN 相比，早期腸內營養（early enteral nutrition，EEN）并不能降低患者死亡及感染風險， 反而會增加消化道并發癥的發生率。 TIAN 等［6］也得出相似結論，與PN相比，EEN 并沒有明顯的臨床優勢。 且危重患者早期開展EN 易出現嘔吐、 腹脹等喂養不耐受的現象［7］。EEN 效果優于PN 的說法缺乏足夠說服力。 國內雖已有相關系統評價發表，但并未對EN 啟動時間進行細分，且結局指標單一［8］。 因此，本研究采用Meta 分析方法評價EEN 和PN 對ICU 機械通氣患者相關并發癥的影響， 明確EEN 是否優于PN，以期為重癥患者營養支持提供循證依據。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

以“早期腸內營養/腸內營養/營養支持治療/腸外營養” “ICU/危重癥/危重患者” 檢索中國知網（CNKI）、 萬方數據庫和維普中文科技期刊數據庫（VIP）； 以 “early enteral nutrition/enteral nutrition/early enteral feeding/enteral feeding/ nutritional support treatment/parenteral nutrition” “ICU/critical illness/critically ill patient/critical care/intensive care”檢索PubMed 數據庫、 Cochrane Library、 Web of Knowledge。 收集自建庫以來至2018年6月發表的比較EEN 與PN 對ICU 患者效果的RCT， 同時追溯納入文獻中參考文獻。

1.2 納入標準與排除標準

納入標準：①研究類型：隨機對照試驗；②研究對象：＞18 歲的ICU 患者；③干預措施：兩組均積極治療原發病，控制感染，糾正水電質紊亂和酸堿平衡。對照組行PN，試驗組于入院48h 內行EEN。排除標準：①包括急性胰腺炎、腸梗阻和消化道出血等腸道循環障礙患者； ②對照組為EEN 聯合PN；③數據不全或無可用數據的文獻、綜述、重復發表等。

1.3 結局指標

肺部感染、血流感染、腹瀉、消化道出血發生率及病死率。

1.4 文獻篩選和資料提取

按照檢索策略進行文獻篩選，首先閱讀文題和摘要，再閱讀全文，排除不符合納入標準的文獻。由2 名研究者獨立篩選文獻并交叉核對， 如有分歧則咨詢第3 位研究者解決。 提取文獻資料信息包括：作者、發表年份、試驗設計類型、樣本量、干預措施、結局指標等。

1.5 文獻質量評價

由2 名研究者根據Cochrane 協作網提供的偏移風險評估工具［9］對納入文獻進行質量評價，如有分歧則與第3 名研究者進行商議評定。 評價內容包括：①隨機序列的產生；②是否采用分配隱藏；③是否采用盲法；④對失訪對象有無描述；⑤結局指標是否完整；⑥有無選擇性報告研究結果；⑦其他偏倚來源。 研究者對每項內容以“低偏倚風險”“高偏倚風險”“不清楚”進行評價。 若研究完全滿足上述標準則為A 級，提示發生偏倚的可能性小；部分滿足上述標準為B 級， 提示發生偏移的可能性中等；完全不滿足以上標準為C 級，提示發生偏移的可能性高。

1.6 統計學方法

采用RevMan5.3 軟件進行Meta 分析。 計數資料采用比值比（OR）為效應指標，各效應量均給出其點估計值和95%CI。 依據I2值評價研究間的異質性：當P≥0.1，I2≤50%時，采用固定效應模型；當P＜0.1，I2＞50%時， 說明各研究結果間統計學異質性較高，采用隨機效應模型。 若異質性過大且無法判斷來源或結局指標的評價只有單篇研究時，采用描述性分析。 生成漏斗圖，根據漏斗圖是否對稱，以觀察是否存在發表偏倚。

2 結果

2.1 文獻檢索流程及結果

初檢出相關文獻共1 546 篇， 其中英文文獻969 篇，中文文獻577 篇。 采用NoteExpress 去重后，獲得文獻993 篇。 通過仔細閱讀摘要后，排除明顯不符合納入標準的文獻937 篇，通過仔細閱讀全文排除45 篇，最終納入符合標準的文獻11 篇［5，10-19］，包括5 574 例患者， 其中對照組2 789 例， 試驗組2785 例。 其篩選流程見圖1。

圖1 患文獻篩選流程圖

2.2 納入文獻的基本特征及方法學質量

所有研究均報道了研究對象的性別、年齡、病情等基線資料，結果顯示基線資料可比（均P＞0.05）。 5 篇研究［5，11，14，16，18］提及隨機序列的產生，6 篇［10，12-13，15，17，19］研究未提及具體隨機方法；1篇［11］實施了分配隱藏方案；由于本研究干預措施為EEN，無法對實施者及研究對象實施盲法，故采用評價者盲法。僅有1 篇［11］采用評價者盲法。依據Cochrane 手冊推薦的質量評價方法評價文獻質量，1 篇［11］文獻屬于A 級，10 篇［5，10，12-19］文獻質量屬于B級。 納入研究的基本特征見表1，方法學質量評價見表2。

2.3 Meta 分析結果

2.3.1 感染并發癥

2.3.1.1 肺部感染共9項研究［5，10，12，14-19］評價了EEN 與PN 對肺部感染發生率的影響，研究對象共3 106 例，其中試驗組1 548 例，對照組1 558 例?；颊叻尾扛腥景l生率的森林圖見圖2。 如圖2 所示，異質性檢驗結果（I2＝40%，P＝0.10），表明研究間存在同質性，故采用固定效應模型進行Meta 分析。結果顯示：OR＝0.74，95%CI＝0.59～0.92，P＜0.01，表明與PN 相比，EEN 能有效降低ICU 機械通氣患者肺部感染發生率。

2.3.1.2 血流感染共有5篇研究［5，10，12，16，18］評 價了EEN 與PN 對患者血流感染發生率的影響，研究對象共2 692 例，其中試驗組1 339 例，對照組1 353 例。患者血流感染發生率的森林圖見圖3。如圖3 所示，異質性檢驗結果（I2＝0%，P＝0.77），表明研究間存在同質性， 故采用固定效應模型進行Meta 分析。 結果顯示：EEN 組與EN 組血流感染發生率比較，差異無統計學意義（OR＝0.80，95%CI＝0.59～1.08，P=0.14）。

2.3.2 消化道并發癥

2.3.2.1 消化道出血共有4項研究［12-14，19］評 價了EEN 與PN 對消化道出血發生率的影響， 研究對象共378 例，試驗組與對照組各189 例。 患者消化道出血發生率的森林圖見圖4。 如圖4 所示，異質性檢驗結果（I2＝0%，P＝0.48），表明研究間存在同質性，故采用固定效應模型進行Meta 分析。結果顯示：OR＝0.33，95%CI＝0.18～0.60，P＜0.001， 表明與PN 相比，EEN 能有效降低ICU 機械通氣患者消化道出血發生率。

表1 納入研究的基本特征

圖2 患者肺部感染發生率的森林圖

2.3.2.2 腹瀉共有3項研究［13，15，19］評價了EEN與PN 對腹瀉發生率的影響， 研究對象共270 例，其中試驗組140 例，對照組130 例。 患者腹瀉發生率的森林圖見圖5。 如圖5 所示，異質性檢驗結果（I2＝9%，P＝0.33），表明研究間存在同質性，故采用固定效應模型進行Meta 分析。 結果顯示：EEN 組與EN 組腹瀉發生率比較， 差異無統計學意義（OR＝0.43，95%CI＝0.17～1.06，P＝0.07）。

2.3.3 死亡率共有7項研究［5，10-12，14，17-18］評價了EEN 與PN 對死亡率的影響， 研究對象共5 225例，其中試驗組2 604 例，對照組2 621 例。 患者死亡率的森林圖見圖6。 如圖6 所示，異質性檢驗結果（I2＝63%，P＝0.01），表明研究間存在異質性，故采用隨機效應模型進行Meta 分析。 結果顯示：EEN組與EN 組死亡率比較，差異無統計學意義（OR＝0.94，95%CI＝0.84～1.06，P＝0.30）。

圖4 患者消化道出血發生率的森林圖

圖5 患者腹瀉發生率的森林圖

2.3.4 發表偏倚 本研究共納入11 篇文獻， 共9項研 究［5，10，12，14-19］評價了EEN 與PN 對肺部感染發生率的影響，是共有結局指標，因此本文就肺部感染發生率進行發表偏倚檢驗， 漏斗圖顯示研究分布不均勻，提示存在發表偏倚的可能，但偏倚均在容許范圍內，見圖7。

圖7 患者肺部感染發生率的漏斗圖

3 討論

3.1 本研究的意義

營養支持可有效減少應激、調節免疫，改善預后，已成為ICU 患者綜合治療的重要組成部分［20］。除啟動時間和目標攝入總熱量外， 營養供給途徑被視為營養干預效果的關鍵因素。 與PN 相比，EN更符合生理， 對維持腸道結構和功能的完整性以及保持腸道微生物多樣性具有重要作用［3］。最新的國際指南推薦對于腸道功能正常的重癥患者應盡早（入院48 h 內）啟動EN，但基于證據的指南與不同國家的臨床實踐之間仍存在一定差距［21］。 周華等［22］對全國25 所醫院進行的一項大樣本多中心調查結果表明，能實現EEN 的患者僅38.8%，供給能量達到預計目標能量僅31.8%。ABI 等［23］對黎巴嫩30 所醫院進行調查發現僅有10%的ICU 患者啟動EEN。 分析當前EEN 使用不足的主要障礙因素包括：①實施EEN 期間常伴有胃食管反流、誤吸及肺部感染等并發癥； ②EEN 期間出現喂養不耐受導致患者營養攝入不足； ③不同研究得出EEN有效性相互矛盾的結論， 使EEN 益處的證據受到質疑。鑒于此，有必要求證EEN 對ICU 機械通氣患者的應用效能，明確EEN 是否優于PN，更好地為重癥患者提供營養支持治療。

3.2 早期腸內營養對ICU 機械通氣患者相關并發癥影響的效果評價

重癥患者往往處于胃輕癱狀態，且人工氣道的建立常導致患者出現吞咽功能障礙、 咳嗽反射減弱及聲門關閉困難等， 加之EEN 期間易發生喂養不耐受，導致胃內容物反流及誤吸，進一步增加患者患肺部感染的風險［24］。 而本次Meta 分析結果顯示： 與PN 相比，EEN 能夠降低患者肺部感染發生率。 分析其原因有：EEN 通過維持緊密連接和絨毛高度來保證腸道的完整性， 對維持腸道內環境平衡和防止細菌移位起著重要作用； 腸內容物可刺激腸內相關淋巴組織釋放免疫球蛋白A ， 能夠增強和調節局部或全身對外界致病菌的反應；EEN還可通過有效改善胃腸功能，減少胃內容物反流，從而降低肺部感染的發生［25-26］。 本Meta 分析結果還顯示， 與PN 相比，EEN 能夠降低消化道出血發生率，與郭艷芳等［27］結論一致。 ICU 患者多處于炎癥、感染等應激狀態，刺激機體產生應激反應，導致胃黏膜損傷、胃酸分泌增多，繼而出現胃黏膜潰瘍出血。 早期應用EN 能夠促進胃腸蠕動、加速胃黏膜血液循環，刺激分泌粘液和重碳酸鹽，保護粘液屏障， 促進潰瘍面愈合而減少消化道出血的發生［28］。 故與PN 相比，EEN 在降低肺部感染及消化道出血發生率具有一定優勢。 但所納入的各研究間營養供給熱量并不一致， 可能會對此次研究結果產生影響。 在今后的研究中，需要對EN 營養供給熱量進一步探究并優化，以達到更好的臨床效果。

PN 主要通過中心靜脈導管為重癥患者輸注高滲營養液，以滿足機體營養需求，但PN 輸注的高營養成分是細菌生長的培養基， 易導致感染性并發癥的發生， 其中最常見是導管相關性血流感染［29］。但本Meta 分析結果表明，EEN 與PN 在血流感染發生率上統計學差異并不顯著。 這一方面可能與研究選用的PN 靜脈路徑不同有關，有研究指出［30］，股靜脈置管因其靠近會陰部，易受到排泄物污染， 其導管感染發生率明顯高于頸內靜脈及鎖骨下靜脈；另一方面，與有無實施導管相關性血流感染集束化預防策略有關，BECH 等［31］研究發現，通過嚴格執行手衛生、氯已定廣泛消毒皮膚、優化置管部位的選擇等集束策略可以大大減少PN 期間導管相關性血流感染的發生。 腸內高滲營養液（滲透壓＞400mOsm/L） 在短時間內大量進入腸道后會刺激腸道蠕動加快， 腸內容物在腸道停留時間縮短， 腸內容物的水份未被充分吸收而發生腹瀉。 研究表明［32］，ICU患者EEN期間腹瀉發生率高達11.3%～66.1%， 且長期腹瀉易導致患者出現脫水、電解質失衡及失禁相關性皮炎等。 但本次Meta 分析結果顯示，PN 組與EEN 組在腹瀉發生率統計學差異并不顯著。 結論不一致可能與各研究間EEN 管理措施不同有關。 臧麗麗等［33］研究通過規范EN 的輸注量、速度、濃度，持續密閉式輸注營養液等措施發現， 患者喂養的耐受性得到顯著提高，腹瀉發生率有效降低。 本研究結果還顯示：PN組與EEN 組在死亡率上統計學差異并不顯著。 此次結果與DOIG 等［34］研究結果不同。分析原因可能為：①納入研究統計死亡的時間并不完全一致；②病死率影響因素眾多，EEN 只是影響因素之一；③納入本研究的各文獻并未對可能影響患者病死率的其他因素做詳細說明。 因此，有必要建立及實施EN 標準化管理流程，從EN 評估、體位管理、營養配方、鼻飼方式、監測胃殘留量及常見癥狀處理等方面對患者進行管理， 以降低患者EN 并發癥，提高營養支持效果。

3.3 本次研究的局限性

本研究存在以下局限性：①僅檢索了公開發表的中文與英文文獻， 可能存在納入不全帶來的發表偏倚。 ②納入文獻中部分文獻存在方法學上的局限性， 如多數研究在實施和測量過程中未使用盲法等，無法避免偏倚的產生。 ③本研究因各研究人群營養供給熱量不一致， 導致干預效果存在差異，對結果產生了一定的影響。

4 結論

本研究顯示，EEN 與PN 在降低ICU 機械通氣患者血流感染、 腹瀉發生率及病死率方面并未顯示有差異， 但EEN 在降低肺部感染及消化道出血發生率具有一定優勢。且由于EN 在促進腸道免疫介導、 保護腸道完整性和腸道微生物多樣性等方面的積極作用， 故針對無EN 禁忌癥的重癥患者，應遵循指南建議，盡早啟動EN。 然而，考慮到本研究的局限性， 今后尚需要更多高質量、 多中心的RCT， 就EEN 對ICU 機械通氣患者的效果加以全面論證，在獲得更可靠臨床證據的基礎上，再加以推廣及應用。